Presentación de un caso clínico

Síndrome de Cushing canino asociado a síndrome de degeneración retiniana súbita.

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INTRODUCCIÓN

El síndrome de Cushing (SC) es producido por la exposición prolongada de todos los tejidos del cuerpo a un exceso de cortisol. En el perro, representa el 21-23% de prevalencia en relación con otras enfermedades endocrinas, según datos proporcionados por la Universidad de Endocrinología de la Facultad de Ciencias Veterinarias de la Universidad de Buenos Aires. Para que se manifeste esta enfermedad no existe una predisposición genética, así como tampoco la hay para el desarrollo de un tipo particular de adenoma (intra o extraselar). Los perros de raza pura no tienen mayor susceptibilidad que los mestizos.

Los animales afectados generalmente se presentan con antecedentes de polifagia, poliuria, polidipsia y aumento de peso. En función de los signos clínicos, los hallazgos del examen físico, los resultados de los análisis de laboratorio de rutina y los métodos de diagnóstico por imágenes se puede establecer un diagnóstico presuntivo de SC en perros, que debe ser confirmado a través del uso de pruebas de la función hipofisariaadrenal. 

Al igual que en el hombre, la causa principal de SC canino es el adenoma de células corticotropas de la glándula pituitaria, o corticotropinoma, que segrega ACTH, razón por la cual esta patología no sólo se designa como enfermedad de Cushing sino también como hiperadrenocortisismo dependiente de la pituitaria (HDP).

En algunos pacientes, la ceguera es una de las complicaciones del SC, ya sea por compresión directa del quiasmo óptico por parte del tumor o por las alteraciones vasculares y metabólicas que produce la enfermedad. Sin embargo, se observó que perros con tumores extraselares importantes mantuvieron la facultad ver y, por el contrario, perros con pequeños adenomas y SC sufrieron, según informaron sus propietarios, una pérdida súbita de la visión. 

Los cambios en el flujo sanguíneo retiniano que presentan los pacientes con SC se relacionan, por un lado, con el aumento combinado de los valores de cortisol, interleucina 6 (IL-6) e insulina que causa hipertrofia del endotelio vascular, y por el otro, con la menor concentración de adiponectina y óxido nítrico (NO) que provoca menor vasodilatación. Esto produce una alteración hemodinámica en la retina, que puede desencadenar una ceguera repentina con midriasis. Estos signos clínicos son semejantes a los correspondientes al síndrome de degeneración retiniana de aparición súbita (SARDS, por su sigla en inglés), una enfermedad degenerativa de la retina que ocurre de manera aguda en perros adultos.

Las pruebas diseñadas para diagnosticar SC incluyen estimulación con ACTH, proporción cortisol:creatinina en orina e inhibición con dosis bajas de dexametasona.

Para determinar la causa de la enfermedad se emplean medición de ACTH endógena, inhibición con dexametasona y diagnóstico por imágenes. Ninguna de estas pruebas de detección es perfecta, y todas ellas son capaces de dar resultados falsos tanto negativos (presencia de la enfermedad en hipófisis y estudios dinámicos dentro de los valores de referencia, dexametasona no inhibidora) como positivos (ausencia de la enfermedad y estudios dinámicos aparentemente suprafisiológicos).

Los resultados falsos negativos pueden atribuirse a diversos motivos. En los individuales con HDP, el ritmo circadiano se encuentra invertido o directamente perdido, y hay un incremento de la longitud y amplitud de la onda sin alteración de la frecuencia de secreción de la ACTH.

De esta manera, el eje hipotalámico-hipofisario-adrenal recupera la regulación negativa ejercida por el cortisol al adaptar su funcionamiento a concentraciones inapropiadamente elevadas de dicha hormona. Por lo tanto, sigue presente (en forma total o parcial) la "retroalimentación" negativa, pero con valores mayores de ACTH y cortisol.

En los perros con HDP se describe una alteración del patrón de secreción diurno que involucra la disminución del cortisol, pese a la continua concentración elevada de ACTH. Este hecho se relaciona con la pérdida de sensibilidad de la zona fascicular de la glándula adrenal al estímulo crónico de ACTH, por medio de mecanismos de "regulación negativa" en los que el receptor de ACTH se internaliza. Este evento es una de las causas por las que pueden fracasar la prueba de estimulación con ACTH o la evaluación del cortisol urinario.

La prueba de estimulación con ACTH y la determinación de la proporción cortisol:cretinina en orina pueden asimismo dar resultados falsos positivos en aquellos pacientes que sufren enfermedades extraadrenales, tales como diabetes mellitus o piómetra.


DESCRIPCIÓN DEL CASO

Un ejemplar canino hembra de raza indefinida, aproximadamente 6 años y 45 kg de peso se presentó en la consulta de ceguera repentina, hipersalivación y antecedentes de aumento ponderal, poliuria, polidipsia y polifagia (fig. 1). A la exploración clínica se precibieron marcada congestión de mucosas y conjuntivas aparentes, sin hipertemia. La evaluación ocular por medio de oftalmología directa evidenció un pequeño foco de degeneración de la retina del globo ocular derecho. Si bien los parámetros del urianálisis estaban dentro del rango de normalidad para la especie, la densidad urinaria era de 1.020.

El laboratorio bioquímico reveló un leve aumento del recuento de glóbulos rojos (6,42 x 106 / mm3) y la fosfatasa alcalina (135 UI/L). El cortisol basal y el obtenido luego de la estimulación con corticotropina sintética (1 hora después de la inyección IV de 25 UI de ACTH) estaban elevados (11,6 y 21,5 ug/dl, respectivamente).

Se determinó una proporción cortisol:creatinina en orina de 24 horas de 115,4 (valor de referencia: 1-30). 

Si bien no se encontraron evidencias radiográficas ni ecográficas de tumores ubicados en la región selar hipofisaria o en las glándulas adrenales, los hallazgos antes mencionados se consideraron suficientes para realizar el diagnóstico de SC y se instauró el tratamiento con ketoconazol (10 mg/kg/día por vía oral) para inhibir la esteroideogénesis.

El control clínico realizado 15 días después del inicio del tratamiento comprobó la ausencia de mejoría, por lo que se decidió aumentar la dosis de ketoconazol a 20 mg/kg/día. En cambio, 30 días después de este aumento de dosis, la paciente presentó una disminución notoria de la poliuria y la polidipsia, así como también una reducción del peso, aunque continuó con polifagia (fig. 2). Transcurridos 60 días, no sólo fue obvia la evolución sintomatológica, sino que los resultados de laboratorio demostraron la disminución del recuento de glóbulos rojos (3,7 x 106 / mm3) y los valores del cortisol basal y posestimulación (1,4 y 10 ug/dl, respectivamente), aunque la fosfatasa alcalina se había elevado aun más (era de 640 UI/L), probablemente por el efecto de inducción enzimática que los imidazoles ejercen sobre los hepatocitos.


DISCUSIÓN

Dentro de las pruebas de elección para diagnosticar SC se encuentran la estimulación con ACTH, la determinación de la proporción cortisol:creatinina en orina y la inhibición con dosis bajas de dexametasona.

En este caso, para el diagnóstico del SC se utilizaron la estimulación con ACTH (administración de 25 UI por vía IV y medición del cortisol basal y a la hora posestimulación) y la determinación de la proporción cortisol:creatinina en orina según el método descrito por Rijnberk y colaboradores (1988) y modificado por los integrantes de la Unidad de Endocrinología de la Facultad de Ciencias Veterinarias de la Universidad de Buenos Aires. Éste consiste en la recolección, en el mismo recipiente, de muestras de 1 ml de orina de cada micción a partir de la segunda del día (la orina de la primera micción se descarta) hasta la primera micción del día siguiente. Un valor posACTH > 20 ug/dl y/o una proporción cortisol:creatinina > 65 se consideran diagnósticos de SC. El cortisol plasmático y el urinario fueron medidos mediante radioinmunoensayo (RIA), en tanto la creatinina urinaria se determinó con el mimso método usado para el resto de los parámetros biquímicos de rutina.

En el trabajo de Castillo y colaboradores (2006), la proporción cortisol:creatinina en orina resultó el mejor indicador diagnóstico de SC, ya que se mantuvo elevada en los 12 casos estudiados. Esto es así porque en orina se ve reflejada la producción diaria de cortisol, con sus variaciones circadianas, y en el caso de los carcinomas su producción es sostenida, sin ritmo.


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