Romina Soledad Vigneau¹; M.V. Fernando Fogel²; Vet. María José Del Sole³

1. Estudiante- Residente: e-mail: romy_vet@yahoo.com
2. Tutor: Méd. Veterinario: e-mail: sanavis@speedy.com.ar
3.  Cotutor: Veterinario: e-mail: mdelsole@vet.unicen.edu.ar

Introducción

Las farmacodermias, también conocidas como “erupciones por drogas”, “alergia a drogas” y “dermatitis medicamentosa” son descritas como comunes en los humanos, sin embargo son un área de estudio poco conocida en Medicina Veterinaria. Estas reacciones se producen como consecuencia de la administración oral, parenteral, tópica o inhalatoria de diversas drogas, y aunque pueden afectar a una gran variedad de sistemas orgánicos, la piel es uno de los más afectados.
“La frecuencia de presentación es baja en caninos y felinos, debido a que no son reportadas por los médicos veterinarios, o muchas veces no son reconocidas y se diagnostican erróneamente como otras dermatosis” (Muller & Kirk´s.1998. p769).

Patogenia

Toda y cualquier droga o inmunógeno, por sí mismo o por acción de algún metabolito derivado de su interacción con el organismo, puede desencadenar una erupción medicamentosa. Este tipo de reacciones pueden ser reunidas en dos grandes grupos: previstas o esperadas e imprevistas o inesperadas (idiosincrasia. Los mecanismos de patogénesis iniciados por drogas son:

• No inmunológicos: También llamados toxidermias, incluyen las formas dosis dependientes y las que tienen estricta relación con la acción de la droga, aunque antagónica a la acción deseada. Además existen otros mecanismos que incluyen, el efecto farmacológico colateral, el efecto parafarmacológico y las reacciones por intolerancia. (Ej. : alopecia secundaria a citotóxicos. Se produce una liberación de mediadores de la inflamación y modulación de vías metabólicas.
• Inmunológico o alergia medicamentosa: Las reacciones son dosis independientes, relacionadas a la susceptibilidad determinada hereditariamente (intolerancia) o a una respuesta inmunológica individual. Se producen conjugación hapténica con macromoléculas que alcanzan una producción anormal de IgE, IgA, IgG, y IgM; causando una reacción de hipersensibilidad subyacente, formación de complejos inmunes y reacciones citotóxicas. Todos los mecanismos de hipersensibilidad (tipo I, II, III y IV) pueden ser causados por reacción a drogas.

Pueden ser:

• Tipo I o IgE dependientes: El antígeno completo induce, durante la fase subclínica de sensibilización, la formación de anticuerpos que habitualmente son IgE específicos. La reacción puede ser inmediata al ocurrir a los pocos minutos de la ingesta del fármaco, provocando en las reacciones aceleradas bronco-espasmo, angioedema y prurito. La aparición de una reacción inmediata o latente depende de que las moléculas de IgE hayan estado presentes antes de la introducción del fármaco o se formaran durante la exposición al mismo.
• Tipo II o citotóxica: Los anticuerpos de tipo IgG e IgM se dirigen contra antígenos localizados en la superficie de la membrana celular, formando complejos inmunes que llevan a la activación de la cascada del complemento y a la destrucción de la célula. En el sujeto sensibilizado la reacción ocurre en horas.
• Tipo III o por complejos inmunes: Es la reacción de anticuerpos de tipo IgG o IgM con antígenos circulantes solubles, conduciendo a una reacción inflamatoria.
• Tipo IV o mediadas por células: Son reacciones de hipersensibilidad retardada después de la sensibilización con el antígeno, la reacción inflamatoria no se produce hasta 12-40 horas de la reexposición.

Manifestaciones clínicas

El grado de expresión es variable según sea el medicamento que lo provoca, la dosis y la respuesta de cada animal. Un mismo fármaco puede originar distintas farmacodermias.
Los patrones de reacción cutánea adversa a drogas son marcadamente pleomórficos y variables. Pueden estar limitadas sólo a la piel, presentándose como simples exantemas morbiliformes o urticarias, o pueden ser parte de una reacción sistémica, como un choque anafiláctico, vasculitis o el Síndrome de Hipersensibilidad a Fármacos o Necrólisis Epidérmica Tóxica (NET).

Diagnóstico

Establecer una relación vinculante entre una determinada reacción cutánea y un medicamento concreto supone uno de los mayores retos para el médico veterinario por:

• La falta de hallazgos clínicos e histopatológicos específicos.
• Múltiples medicamentos que reciben ciertos pacientes.
• La reacción puede aparecer días después de haber terminado el medicamento causante de la reacción.

Los métodos para llegar a un diagnóstico se basarán en una buena historia clínica, se recogerán datos sobre, la relación temporal entre el medicamento y la aparición de la reacción adversa al mismo, vía y frecuencia de su administración.

Clasificación clínica de las farmacodermias

Diversos autores han categorizado los patrones de reacción cutánea adversa por drogas y los clínicamente más vistos.
De todas estas manifestaciones clínicas se hará referencia puntualmente al EM, reacción adversa del caso clínico que aquí se presenta, y a la NET debido a que es su diagnóstico diferencial más importante. El resto de las reacciones cutáneas se describirá brevemente.

Erupciones liquenoides

Enfermedad pápulo-escamosa. Los beta bloqueantes, inhibidores de la ECA, pueden producir esta reacción.

Eritoderma/dermatitis exfoliativa

Máculas o placas coalescentes con presencia de diascopía, las cuales terminan finalmente en una dermatitis exfoliativa. Ocurren en respuesta a la administración de productos tópicos (shampoo con peróxido de benzoilo), por antibióticos sistémicos (sulfas y trimetropima), ciertos antihistamínicos, levamisol, etc.

Erupción urticarial

Lesiones papulares edematosas con eritema y prurito. Ocurren en respuesta a antibióticos sistémicos y vacunas.

Púrpura y vasculitis cutáneas medicamentosas

Manchas purpurinas en la piel ocasionada por el sangrado de pequeños vasos sanguíneos cerca a la superficie de la piel. Pueden dar síntomas sistémicos. La gentamina, cimetidina, furosemida, penicilinas y fenilbutazona suelen suscitar estas lesiones.

Erupción maculopapular

Lesiones típicamente eritematosas y levemente simétricas. Se localizan en el tronco. Los inductores más conocidos son la amoxicilina, sulfonamidas, griseofulvina, hidroxicina, etc.

Dermatitis necrolítica supurativa superficial

Placas eritematosas coalescentes, ubicadas preferentemente en el tronco, las cuales se pueden ulcerar dejando lesiones similares a las observadas en NET y EM mayor. Estas lesiones a menudo comprometen sistématiicamente al paciente. Se desarrolla por aplicación de shampoo de hierbas y otros que contengan alquitrán.

Reacción en sitios de inyección

Pueden ser vacunas rábicas inductoras de alopecia, antibióticos subcutáneos que pueden causar reacciones inflamatorias focales y corticoides y progestágenos que pueden causar atrofia cutánea en el sitio de inyección.

Reacciones vesiculobullosas

Clínica e histopatológicamente son idénticas a las enfermedades inmunomediadas de la piel. Dentro de los fármacos implicados se describe a las penicilinas, cefalosporinas y sulfas potenciadas.

Eritema multiforme

El EM es una erupción infrecuente, aguda y por lo general autolimitada de la piel, las membranas mucosas o ambas. Presenta una reacción de hipersensibilidad celular específica dirigida contra antígenos como virus y bacterias productoras de hepatitis, endocarditis, neoplasias internas, alimentos, enfermedades del tejido conectivo y fármacos.
“Los cambios fenotípicos de los queratinocitos en el eritema multiforme canino indican que la alteración de los mismos (por acción farmacológica o de agentes infecciosos) podrían ser un factor primario en la patogenia de la enfermedad.
El proceso esta asociado a la muerte celular de los queratinocitos, conocida como apoptosis. Se ha teorizado que las células T colaboradoras (CD4+), estimuladas por las células de Langerhans presentadoras de antígenos, se sensibilizan contra los queratinocitos y lo dañan por medio de la liberación de linfocinas, tales como el interferón alfa y el factor de necrosis tumoral. Las células T supresoras (CD8+) podrán actuar como refuerzos en el daño queratinocítico” (Muller & Kirk´s.1998. p771).

Signos clínicos

Tal como el término multiforme lo indica, las lesiones cutáneas son variables, pero suelen caracterizarse por un inicio agudo, más bien simétrico de:

• Mácula eritematosa o pápulas ligeramente sobreelevadas con diseminación hacia la periferia y centro claro, que produce patrones anulares (en forma de tiro) o arciformes.
• Placas urticarianas.
• Vesículas y ampollas o alguna combinación de estas.

Las costras, los exudados y la formación de aros epidérmicos son manifestaciones secundarias.
Los sitios corporales afectados con mayor frecuencia involucran principalmente la mucosa oral y también los miembros posteriores, vientre (axila e ingle), uniones mucocutáneas y orejas.
Se conocen dos grupos clínicos que se denominan Eritema Multiforme Mayor y Menor.

• Eritema Multiforme Menor: consiste en lesiones típicas confinadas a la piel y las membranas mucosas; asociado generalmente con infecciones virales.
• Eritema Multiforme Mayor: Manifestación grave con compromiso mucoso generalizado, con lesiones vesiculares necrotizantes y signos de enfermedad sistémica, tales como fiebre, anorexia y letargia. Es conocido también bajo el nombre de síndrome de Stevens-Johnson. Por lo general está vinculado con erupciones medicamentosas.

Las lesiones cutáneas suelen ser dolorosas pero rara vez pruriginosas.

Diagnóstico

Los diagnósticos diferenciales incluyen foliculítis bacteriana, dermatofitosis, urticaria y otros trastornos vesiculares. El diagnóstico definitivo se fundamenta en la anamnesis, el examen físico, la evaluación del laboratorio y biopsia cutánea. Los sitios para sacar muestras para biopsia son las pápulas eritematosas o las placas sin evidencia de ulceración o costras. Los hallazgos consistentes son dermatitis interfacial con degeneración hidrópica, apoptósis unicelular prominente, queratinocitos en todos los niveles de la epidermis y satelitosis de linfocitos y macrófagos. Con frecuencia se observa degeneración vacuolar de la capa de células basales.
Muchas veces es difícil diferenciar esta condición del Lupus Eritematoso y de las Dermatitis Erosivas.
La erupción medicamentosa, el EM y la NET reflejan un espectro clínico y un patrón reactivo similar.

Tratamiento

El Eritema Menor desarrolla un curso leve y desparecen en unas pocas semanas. Es importante buscar y corregir la causa subyacente.
Como se presume que la patogenia es inmunomediada, las dosis antiinflamatorias de prednisolona (0,5 a 10 mg/kg/día) pueden ser administradas para el alivio temporal del prurito, cuando la enfermedad persiste después de haber eliminado los factores desencadenantes potenciales. Azitroprina, sulfasalazina y  ciclosporina fueron utilizadas también en el tratamiento paliativo de los casos rebeldes.

Necrólisis epidérmica tóxica

Es una enfermedad con peligro de muerte que involucra las mucosas y superficies de la piel. Comprende un daño inmunológico linfohistiocítico que habitualmente resulta como consecuencia de una respuesta a una infección subyacente, de reacción a fármacos o a un desorden metabólico. Constituye un extremo del espectro que va desde la erupción medicamentosa, el EM hasta la NET.

Signos clínicos

“Se caracteriza por un área extensa, dolorosa y ulcerativa en cualquier parte del cuerpo, pero particularmente en la cabeza, las almohadillas plantares y las uniones mucocutáneas que se extiende con rapidez. La pérdida de piel permite la supuración de fluidos y sales en las zonas dañadas, que pueden infectarse fácilmente. Puede haber un componente mucocutáneo y un evidente signo de Nikolsky positivo. Esto significa que las lesiones pueden ser creadas ejerciendo presión en la piel de las áreas afectadas” (Medleau, l.; Hnilica, K.A. 2001. p162).
La fiebre, inapetencia, shock y aún la muerte, pueden ser las consecuencias de la NET.

Diagnóstico

Puede ser diagnosticada por biopsia de las áreas eritematosas no ulceradas, las cuales revelan degeneración hidrópica de las células basales epidérmicas y necrosis de espesor completo en la unión dermoepidérmica.
Las pruebas de laboratorio de rutina son importantes para descubrir las manifestaciones internas de la enfermedad. Los hallazgos más frecuentes comprenden leucocitosis y anormalidades electrolíticas.

Tratamiento

Generalmente, el tratamiento incluye la internación del paciente. Si la reacción de la piel fuera provocada por un medicamento, se interrumpe su administración. La terapia tópica de sostén con astringentes, una fluidoterapia intravenosa y antibióticos sistémicos es lo indicado habitualmente. En general se utiliza una dosis alta de ataque de corticoides seguida de dosis bajas.

Diferencias entre ambas entidades clínicas

Se ha generado una gran confusión en torno a la relación entre el EM y la NET y las superposiciones de las dos últimas entidades, debido a algunas similitudes etiológicas, clínicas e histopatológicas.
El primer punto de diferenciación es el cuadro clínico porque la mayoría de los casos de EM son relativamente leves, las lesiones tienen inicio agudo (las clásicas en blanco de tiro), no presentan fiebre o pródromos y, si existe compromiso en mucosas, este suele ser leve y limitado a la cavidad oral. Estas lesiones se resuelven en el lapso de 1 a 3 semanas. El EM se considera una variante benigna o leve de la NET.
El diagnóstico definitivo se fundamenta en la anamnesis, el examen físico, la evaluación del laboratorio y la biopsia cutánea. El examen histopatológico de los casos de EM reveló un infiltrado liquenoide mononuclear con predominio inflamatorio, mientras que en los casos de síndrome Stevens-Johnson-NET predomina la necrólisis epidérmica con procesos inflamatorio mínimo.
Mediante técnicas histopatológicas e inmunohistoquímicas se demostró que los infiltrados inflamatorios cutáneos de pacientes con EM y NET tenían diferente densidad y naturaleza. En el primero, el infiltrado celular es de alta densidad y rico en linfocitos T, mientras que en el segundo, es de baja densidad (hipocelular) y con predominio de macrófagos y dendrocitos dérmicos.

En resumen, si bien, estas dos enfermedades dérmicas pueden ser provocadas por agentes infecciosos, factores ambientales, enfermedades del colágeno (Lupus Eritematoso) o neoplasias, en las formas mayores casi siempre se debe a la administración de fármacos y no es dependiente de la dosis administrada.
Dentro de los antibióticos que pueden ser causantes de farmacodermia son la amoxicilina, cefalexina, cloranfenicol, enrofloxacina, eritromicina, gentamicina, lincomicina, tetraciclina, trimetoprima-sulfadiazina. La ivermectina, el levamisol, el fenobarbital, y los AINES también pueden ser factores etiológicos del EM.
La fenilefrina es un midriático ampliamente utilizado en la práctica oftalmológica diaria bajo administración tópica. En ciertas ocasiones puede comportarse como un potente agente sensibilizante y causar cuadros clínicos de alergia de contacto, caracterizados por una intensa reacción inflamatoria y pruriginosa en párpados y conjuntiva. Otros sensibilizantes como el cloruro de benzalconio, la isotiazolidina o el tiomerosal, incluidos como conservantes en la composición de los colirios también pueden ser los causantes de la alergia.

Descripción del caso

Reseña del animal

• ESPECIE: Canino
• RAZA: Mestizo
• COLOR DEL MANTO: Marrón y blanco
• TALLA Y/O PESO: Mediana
• SEXO: Macho
• EDAD: 8 años
• NOMBRE: Simón

Semiología

• ANAMNESIS: El paciente es traído a consulta por una reacción dérmica desencadenada en forma aguda 72 horas postaplicación de una suspensión oftálmica. La misma se indicó para el tratamiento de una uveítis aguda posttraumática y consistía en Acetato de Prednisolona 1%; Clorhidrato de Fenilefrina 0,12%; Vehículo c.s (Prednefrin Allergan-Loa®) 1 gota cada 6 horas en cada ojo.
• INSPECCIÓN GENERAL: Buen estado general, solo muestra dolor evidenciado al caminar.
• INSPECCIÓN PARTICULAR: Se constata la reacción dérmica facial unilateral. Se observan eritema, erosiones y ulceraciones con costras y exudados en la zona periocular derecha, labios y bordes mucocutáneos ocular y oral. También tiene lesiones eritematosas y ulcerativas en almohadillas plantares de 3 de los 4 miembros.

Métodos complementarios

• Histopatologia: Queratinocitos apoptóticos y presencia de infiltrado linfohistiocítico superficial con hiperplasia epidérmica. En una de las muestras (pulpejo) se observan separaciones o hendiduras dermoepidérmicas.
• Interpretación: Teniendo en cuenta los signos clínicos y los hallazgos histopatológicos, donde predomina claramente una respuesta inflamatoria, el cuadro coincide con un eritema multiforme de presentación vésico-ampollar. 

Tratamiento

El día de la extracción de la muestra para histopatológica se le administra dexametasona 0,1 mg/kg vía subcutánea (Dexametasona, Lamar®. Luego se continuó con dexametasona (del mismo laboratorio) vía oral a igual dosis cada 24 horas por 5 días. Recién al quinto día la mejoría es notoria y se disminuye la dosis a 0,5 mg/kg/24 horas durante 5 días más. Al regresar a control se constata que las lesiones iniciales han desaparecido y se decide pasar la administración del corticoide día por medio a dosis de 0,5 mg/kg por un total de 10 días más. Transcurrido este lapso desaparecieron las lesiones por completo.
Se optó por dexametasona ya que al momento de la consulta llevaba tres días de tratamiento con 2 mg/kg/dia de prednisolona sin respuesta.
Se le propuso al propietario (a modo de confirmación diagnóstica) volver a administrar el colirio por un día, pero no accedió a este pedido.

Pronóstico

Reservado a bueno, teniendo en cuenta que muchas veces no hay buena respuesta a la medicación convencional con corticoides.

Conclusión

Las farmacodermias son descriptas como comunes en los humanos, sin embargo son un área de estudio poco conocida en Medicina Veterinaria. Estas reacciones responden a la administración oral, parenteral, tópica o inhalatoria de diversas drogas y pueden afectar a una gran variedad de sistemas orgánicos, siendo la piel uno de los más afectados. En consecuencia es muy importante tener presente estas reacciones dérmicas medicamentosas e informar a los dueños del paciente sobre las implicancias que pueden tener la utilización de estos fármacos
Ante la aparición de un caso de farmacodermias se debe:

• Identificar y suprimir al agente sospechoso.
• En las formas menores, suele bastar con administrar por vía oral algún antihistamínico, solo o asociado a corticoides en dosis bajas, pero en las formas mayores se debe controlar el grado de deshidratación y de ser necesario rehidratarlo, reponer los electrólitos y restaurar la función renal. Se deben administrar dosis altas de corticoides por vía parenteral y también antibióticos.
• Advertir que inicialmente y a pesar del tratamiento las erupciones tienden a empeorar inicialmente y que el tiempo promedio de resolución es de 2 semanas.

Bibliografía

• Anticevic, Gabriel MV. Especialista Clínica de Animales Pequeños Universidad de Chile. Farmacodermias en animales pequeños. http://www.vet-uy.com/articulos/artic_peq/0019/peq0019.htm
• Bussy - Fernández Ramón. Porta Guardia Carlos A. Farmacodermias. Cátedra de Dermatología. Facultad de ciencias medicas. Universidad Nacional de Rosario. http://www.dermatologiarosario.com.ar/farmacodemias.htm.
• Medleau, l.; Hnilica, K.A. 2001. Cutaneous Drug Reaction. Small Animal Dermatology. Chapter 8, W.B. Saunders Company, U.S.A. pp. 161-163.
• Muller & Kirk´s.Trastornos inmunomediados. En: Dermatología en pequeños animales. 6ta  edición 2000 Intermédica. p 769-784.
• Nesbitt, Ackerman. Dermatología canina y felina. 2da edición.1995 Intermédica. p141 -143.
• Willemse Tom. Enfermedades inmunológicas. En: Dermatología clínica en perros y gatos. 2da edición.1998 Intermédica p 72-74.

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