Ricardo Ruano Barneda
H:V: Mediterráneo. Madrid. España
Presidente GEVOMC.AVEPA

Introducción

El páncreas tiene dos funciones, la exocrina (relacionada con procesos de digestión) y la endocrina (relacionada con procesos metabólicos). El páncreas endocrino, que se sitúa en los islotes de Langerhans, supone solamente entre el 1 y el 2% del volumen del órgano. Está formado por distintos tipos de células, siendo las más importantes:

• Las células alfa, que son las encargadas de la producción de glucagón. Suponen el 20% de los islotes, situándose en su periferia.
• Las células beta, que son las encargadas de la secreción de la insulina. Se sitúan en el centro de los islotes y suponen el 70% de sus células.
• Las células delta, que producen la somatostatina, con múltiples funciones como son la disminución de la tasa de digestión y absorción de nutrientes para su uso posterior, inhibir la insulina y al glucagón. También producen inhibición de la motilidad gástrica, duodenal y de la vesícula biliar, reduce la secreción del jugo gástrico, de la pepsina y de la gastrina y producen inhibición de la absorción de glucosa en el intestino.

Los insulinomas, son tumores de las células beta que tienen la característica principal de ser funcionales, es decir, producen un exceso de insulina, lo que se traduce en sintomatología de hipoglucemia.
En los perros, hay mayor incidencia en las razas grandes como son el Labrador retriever, Golden retriever, Bóxer, Pastor alemán, Setter irlandés caniche y razas mestizas, y la edad media de presentación es en torno a los 10 años.
La sintomatología está relacionada con la hipoglucemia. En un estudio retrospectivo publicado por Goutal y col. en el año 2012, sobre 204 perros con insulinoma, se comprobó que prácticamente 2 tercios de los pacientes padecían convulsiones. Con menos frecuencia se encontraron otros síntomas como debilidad, colapso, claudicación del tercio posterior, ataxia, fasciculaciones musculares, letargia, alteraciones del comportamiento, polifagia, polidipsia-poliuria y ganancia de peso. Es habitual que los síntomas neurológicos se incrementen tras el ejercicio y que mejoren, e incluso desaparezcan, tras la ingesta de comida.

Diagnóstico

Habitualmente, estos pacientes son llevados al veterinario por la aparición de sintomatología neurológica y al realizarles la analítica aparece un valor de glucosa muy por debajo de los valores de referencia (fig. 1).

Las causas de hipoglucemia en la especie canina son:

• Error laboratorial: Es la razón más frecuente de hipoglucemia, relacionada con un mal manejo de la muestra, ya sea porque se remite a un laboratorio externo o porque se pospone su procesado y la muestra se conserva de manera inadecuada y la glucosa es consumida por los eritrocitos. Si no disponemos de laboratorio interno en el que procesar la muestra inmediatamente, podemos tomar las siguientes medidas: Utilizar tubos especiales que llevan sustancias glucolíticas o utilizar glucómetros para medir la glucosa inmediatamente. Se deben utilizar los validados para veterinaria, ya que los de medicina humana pueden presentar desviaciones.
• Iatrogénico: En pacientes diabéticos a los que se les ha administrado una dosis inadecuada de insulina. Otras sustancias, como el xilitol o los betabloqueantes pueden producir un aumento de la liberación de insulina.
• Disminución de producción de glucosa o aumento de su consumo: Sepsis, shunt portosistémico, insuficiencia hepática avanzada o enfermedades del almacenamiento del glucógeno.
• Neoplasias: Bien los insulinomas, (que liberan grandes cantidades de insulina), o los tumores que secretan sustancias similares a la insulina como puede pasar en el carcinoma hepático, salivar, pulmonar o melanoma oral entre otros. En este caso, la hipoglucemia es un síndrome paraneoplásico producido por la producción de esos tumores de sustancias similares a la insulina.

Por lo tanto, una glucemia anormalmente baja no es indicativo exclusivo de insulinoma. Para poder diagnosticarlo, ha de acompañarse de niveles de insulina sérica elevados. Por eso, es importante que se tome la muestra en el momento de una hipoglucemia severa Para ello, el momento ideal es, al llegar de urgencia el paciente y comprobar que hay hipoglucemia, guardar muestra para remitirla al laboratorio. En el caso de que eso no se haya podido realizar, se puede:

• Provocar, por medio de ayuno controlado, una hipoglucemia. Tiene el riesgo que produzca síntomas neurológicos severos.
• Por medio de la estimulación con glucagón intravenoso, se produce una alta producción de insulina para contrarrestarla. Hay que tener cuidado con que no se produzca una hipoglucemia severa.
• Con la estimulación con glucosa se produce, de manera secundaria un aumento de la producción de insulina. Esta prueba está en desuso, ya que si se hace por vía intravenosa el riesgo de hipoglucemia severa es muy alto, y si se hace por vía oral depende mucho de la absorción intestinal.

Se debe sospechar de insulinoma si el paciente tiene una glucosa inferior a 60mg/dl junto a una insulina superior a 10 mcu/ml. Hay una fórmula, que es el cociente insulina:glucosa (I:C= Insulina sérica(mU/ml) x10/glucosa sangre (mg/dl)-30). Si el resultado es superior a 30, se considera que hay un insulinoma. Este cociente, sobreestima los insulinomas.
El siguiente paso diagnóstico es la realización de una ecografía abdominal por dos razones: Intentar localizar la lesión primaria y búsqueda de posibles diseminaciones. A diferencia de lo que ocurre en los insulinomas que se desarrollan en la especie humana, en los perros tienen un comportamiento maligno, presentando enfermedad diseminada en un 50% de las ocasiones, normalmente en hígado o en ganglios esplénicos y hepáticos. Hay que tener en cuenta que, en los insulinomas, la ecografía tiene una baja sensibilidad y especificidad, pero en el caso de encontrar una lesión sospechosa en el páncreas, es útil para tomar una muestra ecoguiada. Según un estudio publicado por Cordner y col. en el año 2015, la eficacia diagnóstica de la citología de páncreas es del 73% y presentaron una baja tasa de complicaciones. Para minimizar esas complicaciones y la posible hemodilución, se debe tomar la muestra con el animal sedado y no realizar aspiración ni movimientos laterales de la aguja. En medicina humana, se considera que menos de un 1% de las punciones de páncreas producen pancreatitis.

La citología es la típica de un tumor neuroendocrino, con grupos celulares con apariencia de núcleos desnudos sobre un fondo basófilo. Si se ve alguna célula intacta, presenta límites poco definidos núcleo excéntrico y microvacuolas, y nucléolos muy definidos (fig. 2).
No hay mayor predisposición en el lóbulo derecho o izquierdo, aunque sí es menos frecuente que aparezcan en el cuerpo pancreático. Un 15% puede tener presentación múltiple.

Estadio

Como se ha relatado anteriormente, la ecografía tiene baja sensibilidad en los insulinomas. Por eso, el siguiente paso en el procedimiento diagnóstico es la realización de una tomografía computarizada (TC). Esta técnica también tiene sus limitaciones, ya que, aunque aumenta la sensibilidad, los insulinomas captan contraste de manera pobre en la fase venosa, siendo mucho mejor la fase arterial. Además, puede haber falsos positivos en cuanto a la detección de metástasis.

Las metástasis pulmonares son raras, pero aun así, como en cualquier proceso oncológico, se debe realizar un estudio radiográfico en tres proyecciones de la cavidad torácica para detección de posibles lesiones metastásicas, y además como parte del procedimiento preoperatorio.

Tratamiento

El tratamiento del insulinoma canino tiene tres componentes: Dietético, médico y quirúrgico.
Si el paciente se presenta de urgencia con hipoglucemia, lo primero que hay que hacer es corregirlo. Para ello se usan bolos intravenosos de glucosa. Hay que tener en cuenta que el aumento de glucosa en sangre produce un aumento de la insulina, por lo que habrá una hipoglucemia posterior. Por eso, los bolos van seguidos de una infusión continua de dextrosa al 5%.
También está indicado el glucagón para el control de las hipoglucemias en caso de que no se logren controlar. En un estudio retrospectivo de Date y col. del año 2016, se comprobó que un bolos de 50 ng/kg de glucagón, seguidos de una infusión de 15ng/kg/min, consiguen normalizar la glucemia en pacientes hipoglucémicos de manera segura.

Para el manejo a mediano plazo de la hipoglucemia se utiliza:

• Prednisona a una dosis entre 0,5 a 4mg al día, dividida en 2 o 3 dosis diarias. Se ha de utilizar la dosis mínima eficaz.
• Diazóxido: Es un fármaco que inhibe la producción de insulina, estimula la gluconeogénesis y la glucogenólisis. La dosis inicial es de 5mg/kg/12h, y se puede incrementar hasta 40mg/Kg/12h. Según un estudio de Goutal y col. del año 2012, la tasa de respuesta es del 70%. El inconveniente es que es un fármaco de un alto costo y las dosis alcanzan habitualmente cantidades muy elevadas, lo que condiciona mucho su utilización.
• Octreótido: Es un análogo sintético de la somatostatina que inhibe la producción de hormona del crecimiento y de la insulina. La dosificación es de 20 a 40 ug/kg SC 2 o 3 veces al día. La tasa de respuesta es del 50%.

La terapia dietética es un pilar importante para el control de la glucemia dentro del tratamiento de los insulinomas, y requiere un grado de compromiso por parte del propietario ya que hay que dar tomas de comida pequeñas y frecuentes, rica en proteínas y en hidratos de carbono de absorción lenta. Además, hay que evitar ejercicios intensos y situaciones estresantes. En caso de síntomas de hipoglucemia el propietario puede usar miel, sirope o similares.

La cirugía, como ocurre en la mayoría de los tumores sólidos, es el tratamiento idóneo de los insulinomas. Como se ha descrito anteriormente, los métodos de diagnóstico de imagen pueden no detectar el insulinoma. En estos casos en los que tengamos un diagnóstico analítico pero no de imagen, es necesaria la laparotomía exploratoria, en la que se explorará concienzudamente el páncreas en busca de lesiones nodulares discretas, ya sea visualmente o por palpación. Además hay que revisar concienzudamente el resto del abdomen en busca de lesiones metastásicas no visibles en el diagnóstico de imagen, ya que el 50% de dichas lesiones no se diagnostican previamente (figs. 3, 4, 5).

La pancreatectomía parcial es el tratamiento ideal. En el caso de no encontrar lesiones visibles, se decidirá por realizarla de uno de los dos lóbulos pancreáticos. Sobre la retirada de las lesiones metastásicas, hay controversia ya que mejora la sintomatología, pero aumenta la morbilidad (fig. 6).

Debido a los riesgos de hipoglucemia, hay que seguir las instrucciones de administración de alimentos cada pocas horas sin guardar ayuno preanestésico. Durante la intervención hay que administrar al paciente dextrosa al 5% intravenosa y hay que ir midiendo la glucemia durante todo el procedimiento. Puede que al retirar la lesión, se produzca una hiperglucemia, por lo que habrá que cambiar a solución clorurada simple. Las cirugías pancreáticas son procesos dolorosos, por lo que hay que realizar un correcto manejo analgésico, incluyendo la aplicación de fármacos epidurales durante la intervención y en los días posteriores. También hay que hacer uso de antieméticos (metoclopramida, ondansetrón), para evitar vómitos secundarios a la pancreatitis que se le ha producido.
Hay que medir la glucosa cada hora durante las 6 primeras horas postoperatorias, para posteriormente realizarlas cada 2 o 4 horas en función del estado del paciente. Lo más frecuente es que aparezca una hiperglucemia postquirúrgica transitoria que se controlará con fluidos sin glucosa, pero si los niveles de glucosa son superiores a 360 mg/dl y no se controlan con los fluidos, se deberá utilizar insulina de acción lenta a una dosificación de 0.25UI/kg/cada 12 o 24 horas. Esto se produce porque las células beta del páncreas se encuentran atrofiadas por culpa del insulinoma y todavía no han recuperado la funcionalidad. En algunos casos, este proceso es irreversible ya sea por esa atrofia, o bien secundaria a el desarrollo de una pancreatitis postoperatoria.
También puede pasar que tras la intervención, el paciente siga padeciendo hipoglucemias, y será el resultado de lesiones (primarias o metastásicas) no detectadas y que no han sido extirpadas. En esos casos habrá que continuar con la alimentación repartida y la prednisona , y el tiempo de supervivencia será más corto.
Otras complicaciones postquirúrgicas que pueden aparecer son trastornos de coagulación, arritmias ventriculares, sepsis, leucopenias o síncopes. Por su alta tasa de metástasis, esta neoplasia debe de tratarse médicamente incluso en pacientes operados. La estreptozocina es una nitrosourea que tiene efecto quimioterápico en estos tumores ya que es un citotóxico específico sobre las células beta del páncreas, lo que puede inducir una diabetes secundaria. Es un fármaco nefrotóxico, por lo que requiere fluidoterapia intensa con solución salina isotónica y, según un estudio de Northup y col., publicado en 2013, son frecuentes los efectos secundarios digestivos, sobre todo la emesis.
La utilización del Toceranib fosfato, un inhibidor de la tirosina quinasa, está demostrando respuesta en el tratamiento de los tumores neuroendocrinos, entre ellos en el insulinoma, como publicó Flesner y col. en el año 2019, o como apareció como comunicación libre realizada por Del Castillo y col. en el ECVIM de este mismo año.

Pronóstico

El pronostico de los insulinomas viene marcado por el estadio y la posibilidad de realizar tratamiento quirúrgico. En cuanto al estadio, Caywood y col. publicaron en 1988 un estudio en el que obtuvieron un tiempo libre de enfermedad de 14 meses en los pacientes de estadio 1 con cirugía, mientras que solo un 20% de los pacientes de estadios II y III alcanzaban esa cifra.
Por otro lado, Polton y col. publicaron un estudio en el año 2007 en el que los pacientes que solamente recibieron prednisona o prednisona y diazóxido alcanzaron un tiempo de supervivencia de 196 días, frente a los que fueron sometidos a pancreatectomía parcial que alcanzaron una supervivencia media de 785 días. Además, si recibían cirugía y tratamiento médico, se alcanzó un tiempo de supervivencia de 1316 días.

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