Mangieri, Juan¹; Tondi, Ana²

1. Méd. Vet.; especialista en Cirugía y Oncología-CPMV. Vet VIDA, S.C. de Bariloche, Río Negro; Clínica PuntoVet, Esquel, Chubut; juan.mangieri@gmail.com)
2. Méd.Vet.; especialista en Oncología-CPMV. Scientia Vet-CABA; amtondi29@hotmail.com

Introducción

Las neoplasias primarias de la vejiga representan alrededor del 2% de las neoplasias del canino, pero por no tenerlas presentes y no realizar diagnósticos tempranos, los tratamientos se complican y pierden  eficacia.
El CCT-V abarca alrededor del 75-80% de las neoplasias vesicales, por lo que representa “la neoplasia  vesical a comprender”.
En el desarrollo de esta neoplasia hay ciertos factores de riesgo a considerar:

• Exposición a insecticidas tópicos (tipo “spot on”) para moscas, garrapatas y pulgas (Glickman y col, 1989; Ogilvie, 1995 y a herbicidas derivados del ácido fenoxiacético (2,4D) (Glickman y col, 2004) aunque esta exposición parece que debe estar asociada con otros factores de riesgo, como hembras obesas, y con esta combinación el riesgo aumenta 28 veces (Glickman y col, 1989) y/o asociada a alteraciones genéticas, en especial aquellas relacionadas con las razas del grupo terrier.
• Exposición de la mucosa vesical a metabolitos de la ciclofosfamida (acroleína). Aparentemente, este efecto estaría mediado por la provocación de irritación crónica, por lo que la administración oral prolongada tendría una mayor importancia al respecto que un pico de alta concentración como el alcanzado por una dosis IV (Mutsaers y col, 2003).
• Sexo. En general, las hembras se ven afectadas con mayor frecuencia, mencionándose una relación hembra:macho de 2:1. Sin embargo, en las razas de alto riesgo (como el Scottish terrier) casi no hay diferencia por sexo (Knapp y col, 2014).
• Obesidad. En realidad, la obesidad es un factor indirecto aparentemente, ya que el tejido adiposo retendría a los herbicidas e insecticidas provocando una posterior liberación lenta.
• Ingestión de vegetales. Se considera en los pacientes con riesgo, que la ingestión de verduras (al menos 3 veces por semana) disminuiría el riesgo (Raghavan y col, 2005).
• Raza. El grupo terrier (en especial Scottish terrier, Fox terrier pelo duro y West Highland White terrier) y el Shetland tienen especial predisposición genética al desarrollo de estas neoplasias. Estas razas tienen un riesgo hasta 5 veces superior a las otras.
• Edad. La edad promedio de presentación es 9-11 años.
• Humo del cigarrillo. Se ha hablado del humo del cigarrillo como factor carcinogénico, habiéndose  mencionado que el fumar 10 cigarrillos por día ya aumenta el riesgo. Sin embargo, se menciona que, aparentemente, en el fumador pasivo no alcanzaría para contribuir con el desarrollo del CCT-V.

El sitio afectado con mayor frecuencia es el trígono, desde donde se expande con facilidad hacia la uretra (y próstata en los machos).
Se ha mencionado que en las hembras se observa compromiso uretral en algo más de la mitad de los casos, mientras que en aproximadamente el 30% de los machos hay compromiso de la uretra prostática (Knapp y col, 2000; Knapp y McMillan, 2013; Knapp y col, 2014).
En la primera consulta, la tasa de compromiso linfonodular (Linfocentros ilíaco y sacro) es 16%, mientras que la tasa metastásica es 14% (Knapp, 2007).
Los órganos más afectados por el desarrollo de la enfermedad metastásica son hígado, bazo, pulmón y cuerpos vertebrales lumbares. En el pulmón, la imagen radiográfica suele mostrar un patrón intersticial nodular difuso.

Signos generales

Desde un punto de vista clínico, los signos correspondientes a un CCT-V no difieren de una  inflamación/ infección del tracto urinario bajo, existiendo una tríada clásica formada por disuria/estranguria, hematuria y polaquiuria. En algunos pocos casos se logrará palpar una masa en el hipogastrio abdominal, en relación con la vejiga y, en determinadas ocasiones, el paciente puede mostrar signos de obstrucción urinaria.
También unos pocos pacientes podrían mostrar claudicación en miembros posteriores debido a la presencia de una enfermedad metastásica en vértebras lumbares y hasta podrían manifestar claudicación y/o alteración de la marcha debido a la presencia de una osteopatía hipertrófica.
Sin embargo, hay que tener presente que el 16% de los pacientes son asintomáticos.
Es de notar que en, aproximadamente, el 50% de las muestras de orina se obtiene un cultivo positivo (Robat y col, 2013; Marvel y col, 2017) y que hay que tener presente que una infección confirmada no excluye el diagnóstico de una neoplasia vesical. De hecho, el paciente con CCT-V tiene una mayor predisposición a la cistitis bacteriana recurrente (Fulkerson y Knapp, 2015).
Es importante resaltar la importancia de la rápida obtención de imágenes del tracto urinario ante la  presentación de signos de inflamación crónica o recurrente del tracto urinario inferior.

Estudios complementarios

Imágenes

La obtención inmediata de imágenes ante la presentación de la tríada clínica (disuria-poliaquiuria-hematuria) y/o cistitis recurrente/ crónica permite obtener datos que eleven la sospecha clínica de neoplasia vesical, y en la medida que se obtengan estas imágenes al inicio de estos signos, más precoz podrá ser el diagnóstico ante la presencia de un CCT-V.

Tiempo atrás, los estudios radiográficos eran los más utilizados y se obtenían imágenes preferentemente por medio de la cistografía de contraste positivo y de doble contraste. En la primera se observaba un  defecto de llenado por la presencia de una masa mientras que en la segunda se definía la superficie de la masa. Estás imágenes fueron efectivas para el diagnóstico de una masa vesical en el 96% de los casos.
En la actualidad, la obtención de imágenes ecográficas es el método a elegir. Durante la obtención de éstas, principalmente a los efectos de medición de la masa, es importante trabajar siempre con el mismo volumen de repleción vesical, por lo que se sugiere, previo a cada evaluación, vaciar la vejiga y hacer un llenado con 5 mg/kg y así estandarizar la obtención de las medidas.
Se ha mencionado que el hallazgo ecográfico de engrosamiento o irregularidad de la pared en asociación con células epiteliales anormales en el sedimento urinario conduce a una alta sospecha de CCT-V (Fulkerson y Knapp, 2015).
No obstante, se debe tener en cuenta que la ecografía fracasó para mostrar compromiso del trígono en el 11% de los casos (Marvel y col, 2017).

Durante el examen ecográfico del abdomen también se evaluarán a los linfocentros sacro, ilíaco y renal, así como también el bazo y el hígado en busca de lesiones compatibles con diseminación.
Es también necesario obtener imágenes radiográficas de la columna lumbar y de los pulmones, en búsqueda de enfermedad diseminada.

Citología en orina

No es una prueba muy efectiva ya que se menciona la obtención de células neoplásicas en el 30% (Anderson y col, 1989). En el artículo de Marvel y col (2017), el 63% de los pacientes mostraban células transicionales agrupadas en la orina, aunque esto no es un diagnóstico definitivo de CCT-V porque también pueden aparecer ante inflamación crónica, pero aumenta la sospecha y justifica avanzar con l a investigación diagnóstica.

Quizás, una forma de aumentar la efectividad es realizar un sondaje vesical, vaciar la vejiga y, guiado por la ecografía, colocar el extremo de la sonda sobre la masa y aspirar (con la vejiga vacía) y luego hacer un frotis con el material presente en el extremo de la sonda.

Punción ecoguiada transabdominal con aguja fina

Es un procedimiento que muchos los consideran contraindicado debido a la posibilidad de siembra en la pared abdominal en el trayecto de la aguja (Nyland y col, 2002; Vignoli y col, 2007).

Prueba del V-BTA
(Borjesson y col, 1999)

Es la detección del antígeno tumoral vesical por medio de aglutinación en látex. Se hace con orina fresca. Tiene una sensibilidad de 90% y una especificidad de 78%, habiendo falsos positivos ante glucosuria, proteinuria, piuria o hematuria.

Detección del factor de crecimiento básico para fibroblastos (FCbF) en orina

Se ha encontrado una concentración significativamente más alta en caninos con neoplasia de vejiga en comparación con caninos sanos y con infección urinaria.
La obtención de una concentración urinaria de ≥ 7 ng/g de creatinina es compatible con carcinoma vesical, habiéndose observado que el 86% de los pacientes con carcinoma vesical estaban por encima de estos valores y que sólo el 10% de los pacientes con infección urinaria y ningún canino normal estuvieron por encima del valor de corte.
Es una prueba que busca la detección precoz del carcinoma vesical.

Estadificación

Opciones terapéuticas

La toma de decisiones en el carcinoma vesical es difícil, ya que la eficacia de la cirugía por sí sola no es buena, la quimioterapia permite un mantenimiento del paciente durante un lapso algo inferior a un año y la combinación de éstos logra una mejoría no tan significativa.
Por otro lado, en muchos casos, la cirugía debe ser tan agresiva que da por resultado un grado de incontinencia (y probabilidad de infección urinaria alta) no aceptable para los propietarios.

Cirugía

Dentro de los objetivos que se pueden buscar con esta herramienta terapéutica están:

• Extirpar la masa
• Citorreducción y mejoramiento de calidad de vida y sobrevida
• Restablecer el flujo urinario
• Obtener una muestra diagnóstica
  Para la extracción de la masa hay que considerar lograr un margen quirúrgico no inferior a 10 mm, con el objetivo de lograr un margen histológico limpio ≥ 2 mm. El gran problema para esto pasa por dos factores:
• La mayoría de estas neoplasias se encuentran en la zona del trígono y cuello vesical, comprometiendo la llegada de los uréteres e, incluso, el punto de contacto de las Aa. Vesicales caudales con la pared vesical. Esto último hace que se deba realizar una cistectomía total y parte de la uretra (con un margen de 20-30 mm). Ante el compromiso de la llegada ureteral, la resección del uréter o uréteres debe hacerse con un  margen proximal de 20-30 mm. Todo esto no sólo conduce a cirugías técnicamente complicadas, sino que también están asociadas con aspectos de la calidad de vida posquirúrgica no siempre aceptadas por los propietarios.
• Es frecuente observar un patrón de desarrollo multifocal o difuso dentro de la vejiga. Esto puede deberse a dos motivos:
  
  • Efecto de campo. En este caso se menciona que el agente carcinogénico ha estado en contacto con “todo” el epitelio vesical por lo que es de esperar un desarrollo neoplásico en toda la superficie epitelial, ya sea de manera sincrónica o metacrónica (Fairet y col, 1993).
  • Siembra por exfoliación. (Azémar y col, 2011)
    Con márgenes quirúrgicos de 10 mm, se lograron márgenes histológicos limpios (≥ 2 mm) en el 16% de los casos, márgenes histológicos estrechos (1-2 mm) en el 24% de los casos y margen histológico sucio en el 60% de los casos (Marvel y col, 2017).
    Todo lo antedicho lleva a una alta tasa de recurrencia ante la realización de cistectomías parciales (tasa de recurrencia aproximada 75%). Aún ante situaciones con margen limpio (y quimioterapia adyuvante), el 75% de los pacientes mueren por causas oncológicas (Stone y col, 1996; Marvel y col, 2017).
    En algunos casos se encuentran masas sobre el fondo vesical o el área ventral-ventrolateral, lo que permitiría la realización de una cistectomía parcial, recordando la alta probabilidad de recurrencia. Para la síntesis de esta resección, utilizo puntos de afrontamiento simples separados cuya lazada abarca serosa, muscular y submucosa sin atravesar la mucosa, usando material monofilamento 4/0, con una distancia de mordida de 3 mm y un intervalo de 3 mm, haciendo posteriormente un parche omental para disminuir la probabilidad de adherencias. Se ha observado que el afrontamiento en un plano, brinda la misma resistencia que el de dos planos (Radasch y col, 1990). Es importante que la vejiga se mantenga vacía durante al menos 5-7 días para evitar tensión sobre la línea de sutura.
    Se ha descrito la posibilidad de realizar una cistectomía de hasta el 75% de la vejiga logrando a futuro una funcionalidad aceptable a los 8 meses posquirúrgicos (Knapp y col, 1996). Sin embargo, es opinión de uno de los autores (JM) que este límite de resección para la cistectomía parcial con cierre por afrontamiento simple está en el 60%; al superar este nivel de resección, el autor sugiere la realización de una cistoplastia ampliatoria mediante la creación de una bolsa reservoria usando yeyuno.
    Ante la necesidad de una cistectomía total, hay diferentes alternativas:
  • Cistoplastia yeyunal de reemplazo con neoimplantación ureteral

• Cistectomía total con anastomosis ureterovaginal (ureterovaginoplastia) (Boston y Singh, 2014) y  anastomosis ureterouretral. Ambas opciones basándose en las técnicas de Kadosawa y col (2006).
• Anastomosis ureterouretral peneana (Bacon y col, 2016)

Más allá de la alta demanda técnica de estas cirugías, muchas veces el propietario no acepta el grado de incontinencia provocado.
Hay que tener en mente que son pocos los que realmente llegan a la cirugía ablativa. En un estudio de Knapp y col (2000), llevaron 37 pacientes a laparotomía y sólo pudieron resecar la masa en dos casos, pero con mal resultado ya que uno murió por enfermedad metastásica y el otro por recurrencia (en un lapso de 8 meses).
Cualquiera sea la cirugía que se haga, es importante el aislamiento del órgano debido a la posibilidad de siembra abdominal (4% según Higuchi y col, 2013; 10% según Fulkerson y Knapp, 2015; y 11% para Marvel y col, 2017) aunque también se ha descrito la diseminación del CCT-V hacia el peritoneo parietal por medio de la diseminación de células neoplásicas a través de vasos linfáticos. Ante un diagnóstico de siembra peritoneal, la sobrevida promedio fue de 2 meses (Higuchi y col, 2013).

Dentro de las complicaciones posquirúrgicas se puede mencionar:

• Poliaquiuria. En el caso de las cistectomías parciales, esto fue manejado con éxito durante mucho tiempo mediante la administración de flavoxato (un moderador de la contracción del músculo detrusor) pero, lamentablemente, este producto ya no es comercializado en Argentina.
  En la actualidad usamos oxibutinina a una dosis de 0,2 mg/kg oral cada 8-12 horas, desde el momento en que el paciente comienza a ingerir alimentos, y se lo mantiene durante 10 días.
  En general, es tiempo suficiente, pero de ser necesario se lo puede administrar por un lapso más prolongado.

• Incontinencia. En el caso de la cistectomía parcial se debe originalmente al escaso volumen de llenado de la vejiga, pero a medida que este parámetro va mejorando, la incontinencia disminuye quedando a los 14-21 días una leve-moderada incontinencia nocturna la que tiende a desaparecer a las 4ta-6ta semana posquirúrgica.
  Cuando se hace una cistoplastia ampliatoria, la incontinencia será mejor controlada por las cistoplastias destubularizadas en comparación con las tubulares. La incontinencia irá mejorando con el correr del tiempo, aunque no suele desaparecer, pero tal incontinencia suele ser aceptable por la mayoría de los propietarios.
  Diferente es el caso ante cistectomía total y cualquiera de las cirugías usadas para restablecer el flujo urinario; en estos casos, suele quedar un mayor grado de incontinencia y muchas veces no es aceptado por los propietarios.

• Dehiscencia
• Infección de la pared
  
  • Pielonefritis. Esto se da en el 20% de los casos.

Quimioterapia sistémica

Al hablar sobre el manejo no quirúrgico en CCT-V, ya sea como manejo primario o adyuvante a la cirugía, surge a través de la bibliografía un grupo de agentes primordial que es el de los AINEs.
Al observar todos los artículos, curvas y tablas referidos al tratamiento médico de esta neoplasia es llamativa la eficacia de los AINEs al ser comparados con los agentes quimioterápicos convencionales,
cualquiera sean éstos.
La mayoría de los artículos que mencionan a AINEs, están elaborados con el uso de piroxicam (Mutsaers y col, 2016; Henry y col, 2003; Knapp y col, 2014; Marvel y col, 2017) administrando a este agente a una dosis de 0,3 mg/kg cada 24 horas, y se verán artículos en donde se emplea al piroxicam como único agente o en combinación con agentes quimioterápicos. Llama la atención que tanto los tiempos medianos a fracaso, como los tiempos medianos de sobrevida son muy similares con el uso de piroxicam en comparación con los agentes quimioterápicos convencionales y la combinación de ambos agentes mejora algo los resultados finales.
Un punto importante que se puede también ver en la bibliografía es que los resultados son mucho mejores cuando el AINE se administra cada 24 horas en lugar de cada 48 horas (Marvel y col, 2017). Más allá de su mejor eficacia, usando ese esquema de administración hay que controlar de manera estricta y constante la función renal, debido a la nefrotoxicidad de estos agentes dados a largo plazo a intervalos de 24 horas.
Otros AINEs que fueron evaluados y con una respuesta similar al piroxicam fueron el deracoxib (3mg/kg/día) (McMillan y col, 2011) y firocoxib (5 mg/kg/día) (Knapp y col, 2013), con los cuales también se debe tener un control estricto y constante de la función renal.
Los valores aproximados para la tasa de recuperación parcial están en el orden del 20% y la de enfermedad estable está en el orden del 60%, lo que da una tasa de respuesta aproximada de 80% (junto con el 2% de respuesta completa). El uso de los AINEs con estos esquemas se asocia con una sobrevida global mediana de 11 meses y un tiempo mediano al fracaso de 4-5 meses.
El uso combinado de la cirugía (logrando margen limpio) asociado a AINE (deracoxib) dio lugar a una sobrevida de 25 meses (McMillan y col, 2011).
Dentro de los agentes quimioterápicos, los primeros evaluados fueron los platinos. El cisplatino ha recibido mucha atención en las investigaciones (Knapp y col, 2000; Knapp y col, 2013; Green y col, 2007) mostrando efectividad principalmente cuando se lo combina con piroxicam. Lamentablemente, esta asociación de dos drogas nefrotóxicas lleva a la mención de ser considerada como una combinación con un nivel de toxicidad inaceptable; usando solo cisplatino hubo toxicidad renal en el 50% de los casos y al ser combinado con piroxicam, esta complicación se vio en el 86% de los pacientes (Knapp y col, 2000). Los valores aproximados de tasa de respuesta (parcial para cisP solo 15% y con AINE 60-70%; enfermedad estable de 50-60% para cisP solo y 30% en combinación con AINE); a pesar de que las tasas de respuesta para la combinación es superior a la del uso de solo AINE, la tasa de complicaciones renales
presente no justifica el uso de cisplatino en estos pacientes.

El carboplatino, aún siendo una droga emparentada con el cisplatino, no mostró eficacia contra este tipo de neoplasias (Boria y col, 2015) llegándose a mencionar falta de eficacia oncológica (Chun y col, 1997).
La mitoxantrona ha sido una droga muy evaluada para el tratamiento del CCT-V (Henry y col, 2003; Knapp y col, 2000), dada a una dosis de 5 mg/m2 IV cada 21 días, mencionándose la importancia de cumplir con 4 ciclos de administración para lograr una mejor eficacia, aunque su uso como único agente no brinda un resultado mucho mejor que el de los AINEs. En el caso del uso de mitoxantrona con piroxicam se asoció con una tasa de respuesta completa (RC) de 2%, respuesta parcial (RP) de 33%, enfermedad estable (EE)
de 46% y enfermedad en progreso de 19%. De nuevo, la tasa de respuesta es muy similar a la obtenida con el uso de solo AINEs. En el trabajo de Henry y col, es importante observar que hizo una diferencia de la tasa de sobrevida mediana según la respuesta a la quimioterapia, habiendo descrito que aquellos pacientes con RC y RP tuvieron una sobrevida mediana de 13 meses mientras que aquellos con EE la sobrevida mediana fue de 6 meses. 
Dentro del grupo de los antibióticos oncológicos también fue evaluada la doxorrubicina pero con una eficacia deficiente (Robat y col, 2013) al igual que lo mostrado por la gemcitabina (Marconato y col, 2011).
Un agente poco evaluado, pero con una eficacia similar a la de la mitoxantrona fue la vimblastina (Arnold y col, 2011) a 3 mg/m2 IV cada 14 días. Con este esquema hubo una tasa de respuesta parcial de 36%, enfermedad estable 50% y enfermedad en progreso 14%. Arnold y col también vieron una sobrevida  diferente según la respuesta a la quimioterapia habiendo mencionado una sobrevida mediana de 10  meses, 5 meses y 1,5 meses, respectivamente.

Quimioterapia local (intravesical)

Durante cierto tiempo, se evaluaron y usaron agentes quimioterápicos administrados directamente dentro de la vejiga. Las dos drogas usadas al respecto fueron el cisplatino y el 5-fluoruracilo. Los autores de este artículo emplearon a este último agente, a una dosis de 100 mg/m2 diluidos en 5 ml de dextrosa al 5% en agua por kilo de peso. Se vaciaba la vejiga y a través de una sonda con balón (éste ubicado a nivel del cuello de la vejiga para impedir la salida de la solución intravesical) se aplica la solución con 5-FU, la cual debe permanecer dentro de la vejiga durante 30 minutos; una vez transcurrido este lapso, se retira la solución con la droga y se lava la vejiga. Este procedimiento se hacía cada 1 semana y se lo repetía 4 veces. El uso de solo 5-FU intravesical se asoció a una sobrevida de 6-8 meses y cuando se lo asocio con el uso de péptidos de muramilo, la sobrevida estuvo en el rango de 8-12 meses (datos personales de los autores no publicados).
El uso de AINEs por vía sistémica (oral) da resultados similares sin la necesidad de este tipo de procedimientos engorrosos para el paciente y peligrosos para el profesional.

Otros

Hay poca información y uso de péptidos de muramilo en pacientes con CCT-V aunque lo visto más allá de que no fue peor que con el uso de AINEs tampoco fue mejor.
Hay un artículo en el que se describió el uso de inhibidores de la tirosina quinasa (en este caso toceranib) junto con VBL, pero el trabajo se realizó con tan solo 5 pacientes por lo que los resultados son solo  informativos (Rippy y col, 2016).

Resumen

Redondeando todo lo expuesto, los autores sugieren que ante un CCT-V hacer una ablación quirúrgica siempre que sea posible asociado a este procedimiento con el uso de firocoxib, posteriormente a largo plazo, mientras la función renal y la tolerancia gástrica lo permitan. En algunas situaciones los autores optan por el agregado de mitoxantrona (4 ciclos) o vinblastina (4 a 6 ciclos) aunque no hay por el momento una definición de criterios para agregar o no estos agentes (quizás, un parámetro útil sería tener en cuenta el índice mitótico; con un valor >6/campo quizás sea justificable el agregado de estos agentes, aunque no hay nada establecido de manera definitiva). Cuando el paciente no es quirúrgico, se plantea el uso de Firocoxib con mitoxantrona o vinblastina.

Factores pronósticos

• Localización y cirugía. Este es un punto importante ya que la presentación difusa/multifocal en comparación con la focal marca o no una posibilidad quirúrgica al igual que ante una presentación focal, no es lo mismo el desarrollo del CCT-V en el fondo o en la pared ventral de la vejiga en comparación con la presentación en trígono y/o cuello vesical. Por otro lado, la realización de cirugía ablativa asociada con el tratamiento médico brinda mejores resultados que sólo el tratamiento médico; es por eso que ante una localización y patrón de crecimiento que permita la cirugía, ésta debe realizarse para lograr un mejor resultado en el paciente. La obtención de margen libre en la cirugía ablativa marca otro factor importante, ya que obteniendo tal resultado se logra una sobrevida promedio de 12 meses, mientras que si el margen es estrecho/sucio, la sobrevida será de 2-4 meses (Marvel y col, 2017).
• Índice mitótico. Es un parámetro que se lo considera importante dentro de la evaluación histológica y se ha propuesto un valor de corte de 6/campo para mencionar que por encima de este valor el pronóstico es negativo
• Presencia de émbolos de células neoplásicas dentro de vasos linfáticos. Esto se asoció con una mayor tasa de linfoadenopatías durante el curso de la enfermedad (42% de N+ con invasión y 10% sin invasión).
• Compromiso de los diferentes estratos de la pared vesical. Aparentemente, este parámetro (que marca la diferencia entre Tis hasta T2) no modificaría el pronóstico, pero quizás habría que considerar que en todos los artículos publicados al respecto, se menciona que el 78% de los casos son T2 y  prácticamente todos los demás casos son T3, por lo que no se ha podido establecer una diferencia  pronóstica real entre Tis y T2. Sin embargo, según Knapp y col (2000), los pacientes con T3 mostraron una tasa de RC/RP del 5% mientras que aquellos en T2 dicha tasa fue del 30%. Según Boria y col (2005), el compromiso uretral (una forma de T3) fue un factor negativo (sobrevida de 2 meses versus 8 meses ante la no invasión). En los machos con invasión de la uretra prostática, la sobrevida promedio fue de 4 meses en comparación con 7 meses visto ante la falta de tal invasión (Knapp y col, 2000).
• Respuesta inicial a la quimioterapia. Para Arnold y col (2011), usando vinblastina, el tiempo mediano a fracaso fue de 7-8 meses en los pacientes con respuesta parcial, mientras que en aquellos con enfermedad estable fue de 3 meses, y en los pacientes con enfermedad progresiva fue 1,5 meses. Para los mismos parámetros, la sobrevida mediana fue de 10 meses, 5 meses y 1,5 meses, respectivamente. Para Henry y col (2003) no hay diferencia entre respuesta parcial y enfermedad estable (ambos con una sobrevida mediana de 13 meses).
• Esquema de administración de drogas. Se ha mencionado la diferencia de resultados en pacientes que recibieron piroxicam a intervalo de 24 horas con aquellos que lo recibieron cada 48 horas. Lo mismo ocurrió en aquellos pacientes en los que se usó mitoxantrona que se detectó diferencia si recibían 4 ciclos o menos.
• Edad. Parecería que los animales mayores a 10 años de edad tienen una mayor sobrevida que los jóvenes (Knapp y col, 2000), posiblemente debido a que los jóvenes se presentan con neos más avanzados.

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