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Utilización de zairlucast en el tratamiento del prurito atópico canino. Primer reporte en Argentina

la atopia canina, por tratarse de una patología incu­ rable, constituye un verdadero desafío para el médico veterinario, ya que exige mantener al paciente sin sin­ tomatología pruriginosa, mediante formas terapéuti­ cas no agresivas que puedan ser utilizadas de manera prolongada. Tradicionalmente, el prurito se ha mane­ jado de diversos modos y con distintos fármacos, como glucocorticoides, antihistamínicos, ácidos grasos ome­ ga 3 y 6, terapias biológicas de desensibilización, etc., con resultados variables y efectos adversos también diversos y de distinta magnitud.

30 de Noviembre de 2011: Por Eduardo A. Tonelli, Lisandro Reynes, Miguel A.

Introducción

La atopia canina, por tratarse de una patología incu­rable, constituye un verdadero desafío para el médico veterinario, ya que exige mantener al paciente sin­ tomatología pruriginosa, mediante formas terapéuti­cas no agresivas que puedan ser utilizadas de manera prolongada. Tradicionalmente, el prurito se ha mane­jado de diversos modos y con distintos fármacos, como glucocorticoides, antihistamínicos, ácidos grasos ome­ga 3 y 6, terapias biológicas de desensibilización, etc., con resultados variables y efectos adversos también diversos y de distinta magnitud. En medicina humana, el manejo del asma bronquial y la atopia, principales exponentes de la enfermedad alérgica, constituye un verdadero problema, sobre todo en lo referente a su sintomatología. Si consideramos la atopia como un proceso cuyo principal síntoma es el prurito, es necesario tener en cuenta la base inlama­toria subyacente de la enfermedad. Para resumir el modelo inmunológico de la alergia en seres humanos, hay que partir de los mediadores liberados durante la inlamación, que son los que con­ tribuyen en mayor medida con la patogénesis de las enfermedades alérgicas crónicas, incluida la atopia. Ellos incluyen los mediadores preformados, como la histamina y la serotonina, los mediadores formados insitu, incluidos las prostaglandinas (Pg) y los leucotrie­nos (lT), estos últimos 1000 veces más potentes que la histamina y el factor activador de plaquetas, y las espe­cies oxígeno reactivas. El rol de las células T (particularmente, Th2) ha sido ampliamente descrito. Ellas son las encargadas de producir gran cantidad de interleucinas (Il), las que estimulan la inlamación, al favorecer y mejorar los si­ guientes procesos:

• IL-4: síntesis de IgE.

• IL-5: crecimiento y diferenciación de eosinóilos.

• IL-9: diferenciación de mastocitos.

• IL-13: producción de moco y congestión de vías aéreas.

Antiguamente, se pensaba que las células Th1 ejer­cían un efecto beneicioso al modular las células Th2; sin embargo, en la actualidad, se considera que las cé­lulas Th1 son proinlamatorias y contribuyen, junto con el interferón (IFn), con el proceso inflamatorio y la diferenciación de eosinóilos/basóilos a partir de células progenitoras. Los leucotrienos (lT) son muy potentes (1000 veces más que la histamina) y provocan marcado edema, in­flamación, broncoconstricción y prurito. Si entende­mos la enfermedad alérgica crónica como una res­puesta sistémica mediada a nivel de la médula ósea, su tratamiento por medio del uso de antagonistas de receptores de leucotrienos merece una importante consideración. Con ese propósito, en medicina hu­mana, se utiliza zafirlucast a dosis de 1 mg/kg por vía oral, cada 24 horas. Este fármaco resulta efectivo en el tratamiento de determinadas afecciones alér­gicas, principalmente asma bronquial, aunque tam­bién existen informes acerca de su uso en personas con dermatitis atópica. Tiene escasos efectos colate­rales. El máximo efecto terapéutico puede demandar al menos 2 semanas. En los pacientes veterinarios, el proceso alérgico es similar al descrito por la medicina humana. Sin embar­go, en la génesis de la enfermedad alérgica canina, es muy importante resaltar el rol de los eicosanoides y la función primordial que cumple el ácido araquidónico. Los metabolitos de oxidación del ácido araquidónico, un ácido graso almacenado en las células que inter­ vienen a través de sus productos de degradación en innumerables procesos inlamatorios y/o prurigino­ sos, reciben el nombre de eicosanoides y son potentes mediadores biológicos en una variedad de respuestas isiológicas y patológicas. Aunque el ácido araquidónico y las enzimas oxidati­vas que lo degradan se encuentran en todas las células, sólo los mastocitos, los leucocitos, las células endote­liales, las células epiteliales y las plaquetas se encuen­tran en cantidad suiciente para desempañar un rol mayor en las afecciones alérgicas. El ácido araquidónico libre es oxidado por una de tres clases de enzimas. Las dos más estudiadas e im­ portantes son la ciclooxigenasa y la lipooxigenasa. la tercera es la monooxigenasa, la cual da por resultado cis/trans dienoles: hidroxieicosatetraenoicos (HETE). Éstos, en la epidermis, conducen a la formación de 12­ HETE. Los eicosanoides incluyen dos tipos principales de moléculas, los prostanoides y los leucotrienos.

• Los prostanoides (prostaglandinas y tromboxanos) se producen a partir del metabolismo del ácido ara­quidónico por parte de la ciclooxigenasa (CoX). Se conocen dos formas de CoX: la CoX-1, en el retícu­lo endoplasmático, y la CoX-2, en el recubrimiento nuclear. Ambas cumplen distintas funciones y son preferencialmente importantes en diferentes teji­dos. La aspirina y los AInE actúan sobre todo por bloqueo de la CoX. El metabolismo da como resul­tado la formación de prostaglandina H2 (PGH2 ), la cual a su vez es metabolizada por enzimas termi­nales especíicas, lo que da como producto final la formación de PGE 2 , PGF 2 , PGD2 , PGI 2 o tromboxano A 2 . Los diferentes tipos de células tienen variantes respecto del sistema enzimático presente y, en con­secuencia, producen un determinado metabolito final. Cada metabolito final tiene uno o más recep­tores específicos, y los nuevos agentes terapéuticos se desarrollan como agonistas o antagonistas de estos receptores especíicos.

• Los leucotrienos (lTA, lTB, lTC, lTD y lTE) y sus precursores (ácidos hidroperoxieicosatetraenoi­co [HPETE] y HETE) son productos derivados del metabolismo del ácido araquidónico por la acción de tres enzimas de hipoxigenación, las lipooxige­ nasas-5, -12 y -15. Distintos tejidos poseen niveles variables de lipooxigenasas citosólicas. La activi­dad de la lipooxigenasa-5 predomina en neutrói­los, monocitos, macrófagos y mastocitos, mientras que la de la lipooxigenasa-15 lo hace en eosinóilos y células endo y epiteliales, y la de la lipooxigenasa­ 12, en las plaquetas. La acción de la lipooxigena­sa-5 da como resultado final leucotrieno A 4 (lTA 4 ), el cual, según las enzimas presentes en la célula, se convierte en leucotrieno B 4 (lTB4) o leucotrieno C4 (lTC4 ). El leucotrieno D4 (lTD4 ) y el leucotrieno E 4 (lTE 4 ) se producen a partir del lTC4 . Típicamente, los eicosanoides tienen funciones autocrinas y paracrinas que son importantes desde el punto de vista local para la defensa del huésped, y luego son inactivados o degradados. En la produc­ción o los mecanismos de control pueden ocurrir anormalidades, lo que produce daño tisular local o sistémico, y enfermedad. Las acciones de los ei­cosanoides son diversas y varían de acuerdo con la especie, el tejido, el origen celular, la presencia de receptores estereoespecíficos y la generación de me­diadores secundarios. Efectos de los eicosanoides en la enfermedad cutánea:

• LTC4 /lTD4 /lTE 4 : dilatación vascular e incremento de la permeabilidad.

• LTB 4 : quimiotaxis y activación de los leucocitos, incremento de la adherencia endotelial de los leu­cocitos, estimulación de la proliferación de quera­tinocitos, aumento de la actividad de las células nK (natural killers), hiperalgesia.

• 12-HETE: estimulación de la contracción del mús­culo liso.

• 15-HETE: hiperalgesia, inhibición de la COX, la re­acción linfocítica mixta y las células nK, y estimu­lación de las células T supresoras.

• 15-HPETE: supresión de la función de los linfoci­tos T.

• PGE 2 : aumento de la exudación plasmática, hiperalgesia, estimulación de la proliferación celular; supresión de los linfocitos y la función neutrófila .

• PGF 2 : vasoconstricción, sinergia con histamina y bradicinina sobre la permeabilidad vascular, es­ timulación de la proliferación celular.

• PGD2 : relajación del músculo liso.

• PGD2 /PGI 2 : supresión de la función leucocítica, estimulación de la vasodilatación e incremento de la permeabilidad celular.

Los efectos de las prostaglandinas sobre la piel inclu­yen alteración de la permeabilidad vascular, potencia­ción de sustancias vasoactivas (por ej., la histamina), modulación de la función linfocitaria y potenciación del dolor y el rascado. Los leucotrienos, por su parte, alteran la permeabilidad vascular, activan los neutró­ilos, modifican la función linfocítica y producen una potente quimiotaxis de eosinóilos y neutróilos. Las prostaglandinas y los leucotrienos se potencian mu­tuamente. A modo de síntesis, se puede decir que los leucotrie­nos son sustancias quimioatractivas de neutróilos y, a su vez, son liberados por los neutróilos, los eosinói­los, los mastocitos y los queratinocitos. Contraen los músculos lisos y aumentan la permeabilidad vascular y la quimiotaxis de neutróilos, eosinóilos, monocitos y ibroblastos. También estimulan la hiperplasia epi­dérmica. Actualmente, hay informes preliminares acerca del empleo experimental de zairlucast, un bloqueante de los receptores celulares de leucotrienos, para el trata­ miento del prurito en la enfermedad atópica canina, como una alternativa terapéutica a los corticoides, la desensibilización y los antihistamínicos. Este medicamento del grupo de los antagonistas de los receptores de los leucotrienos, usualmente, se ad­ministra por vía oral. Se utiliza en el tratamiento del asma bronquial, con frecuencia en conjunto con este­roides inhalados y/o broncodilatadores de acción pro­longada. Por lo general, se suministra a razón de dos dosis diarias. Se emplea en más de 60 países, incluidos España, Reino Unido, Italia, Turquía, Canadá, Brasil, japón y China. El zairlucast bloquea la acción de los leucotrienos cisteinilos (lTC4 , lTD4 , lTE 4 ) sobre el receptor CyslT1, y de ese modo reduce la constricción y la inlamación de las vías aéreas, y la acumulación de moco en los pulmones. Los leucotrienos son potentes mediadores de la inlamación liberados normalmente por células tales como mastocitos y eosinóilos. 

Materiales y método

El ensayo clínico incluyó 28 caninos (16 hembras enteras y 12 machos enteros), diagnosticados clínicamente como atópicos, cuya sintomatología principal era el prurito moderado o intenso, que involucraba manos, patas, labios, región periocular, ingles y región perianal. Se trataron, según necesidad, los contami­nantes eventuales más frecuentes en esta enfermedad: las infecciones cutáneas por Malassezia pachydermatis y la foliculitis estailocócica. Luego de eliminar los con­ taminantes adicionales, se descartaron otras formas de alergia, como la alergia alimentaria y la alergia a las pulgas. Los animales tratados tenían un promedio de edad de 3,5 años y pertenecían a las siguientes razas: 11 Caniche, 4 mestizos, 5 Shar pei, 3 Fox terrier, 2 Dál­ mata, 1 Bulldog, 1 Boxer y 1 Cocker spaniel. En todos los casos, los síntomas alérgicos habían co­menzado, tanto en machos como hembras e indepen­dientemente de la raza, entre los 2 y 4 años de edad. Esos signos, en un principio, habían consistido en in­tenso prurito interdigital, facial y periocular, y eritema en pabellones auriculares, lancos y perineo. Se los ha­bía tratado oportunamente con antibióticos, corticoi­des, antihistamínicos solos o combinados con ácidos grasos omega 3 y 6, ciclosporina, y tacrolimus tópico, con resultados diversos. Se decidió utilizar en todos los pacientes la misma dosis de zairlucast (Accolate® comprimidos 20 mg, la­ boratorios Astra-Zéneca): 1 mg/kg cada 12 horas, du­rante un período de 6 semanas, con controles cada 2 semanas. Cabe aclarar que nunca se superó la dosis de 20 mg totales. El tratamiento se complementó con baños neutros, y aplicación de pipetas pulguicidas ad hoc.

Resultados

Durante el primer control a los 14 días, se comprobó una excelente tolerancia al medicamento en todos los pacientes. Con respecto al prurito, se apreció subjetivamente una reducción del 50% en los pacientes de raza Cani­ che y del 20% en los mestizos y los Sharpei, pero no se observaron cambios significativos en los Dálmata, el Boxer, el Bulldog, el Cocker ni los Foxterrier. En todos los casos, se tomaron muestras de sangre para hemo­grama y bioquímica de rutina, sin que se identiicaran alteraciones en los valores normales de referencia. El segundo control, a las 4 semanas de iniciada la terapia, demostró una disminución subjetiva del pru­rito de 100% en los Caniche y 50% en los Sharpei, aunque no hubo mejoría en las demás razas mues­treadas. Finalmente, durante el tercer control a los 45 días de iniciada la terapia, se mantuvo una signiicativa me­joría del prurito en los Caniche (100%) y los Sharpei (50%), pero el efecto antipruriginoso fue nulo en el res­to de la muestra. Al repetir los controles hemáticos, se obtuvieron valores normales.

Discusión

Es muy escasa la experiencia, así como los repor­tes cientíicos, acerca del uso de este fármaco en el manejo del prurito atópico canino. Sin duda, el efec­to demostró ser muy beneficioso en algunos casos, e inexistente en otros. Observamos una respuesta ex­celente en los Caniche, parcialmente favorable en los Sharpei y nula en los Dálmata, algunos mestizos, Foxterrier y demás razas incluidas. Es interesante des­tacar la inocuidad del zairlucast en todos los casos. La escasez de la muestra no permite inferir mayores conclusiones, pero puede ser el punto de partida para nuevas investigaciones al respecto.

Conclusiones

En este limitado trabajo de campo, realizado por prime­ra vez en nuestro país, hemos comprobado que el zairlu­ cast, un bloqueante selectivo de los receptores celulares de leucotrienos, puede ser muy útil en el tratamiento del prurito atópico (en los Caniche y Sharpei, fundamental­mente), combinado o no con otras medicaciones. En este primer ensayo, decidimos utilizar zairlukast como única medicación, y se obtuvo casi un 50% de resultados ópti­ mos, sin efectos adversos. Es de esperar que futuras investigaciones que incluyan mayor cantidad de casos, razas, edades, etc., echen más luz sobre la utilización de esta terapia, aparentemente inocua y muy efectiva en algunas razas, en forma de me­dicación única o combinada con otros productos antipru­riginosos. Todo aquello que contribuya a aliviar el prurito atópico canino es realmente esperado y bien recibido por la comunidad veterinaria en todo el mundo. Deseamos que esta primera contribución sea el comienzo de investigaciones más profundas, programadas e integradoras.

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