SVV  - Volumen 9 - Nº 4

                HIPERACTIVIDAD ENZIMATICA EN EL PACIENTE "SENIOR"

                            Twedt, David C. *

            Cuando un perro senior (arbitrariamente el paciente de 7 años) enfermo es presentado a evaluación, es común encontrar actividades anormales de las enzimas hepáticas:

Ø       alanina aminotransferasa = ALT

Ø       aspartato transaminasa = AST

Ø       fosfatasa alcalina = FA

Ø       gamma-glutamiltransferasa = GGT

¿El paciente tiene hepatopatia primaria?

             Es muy importante establecer si existe enfermedad hepática, porque la misma puede evolucionar hacia la insuficiencia del hígado. Es frecuente que la sintomatología y anormalidades del laboratorio indiquen la necesidad de una investigación por el hígado. Una presentación clínica más corriente es el paciente sintomático con valores enzimáticos anormales que no tiene enfermedad hepática primaria, sino "hepatopatía reactiva" secundaria. Esta denominación abarca a los cambios hepáticos secundarios a un proceso primario fuera del hígado. En este caso, antes de hacer la pesquisa hepática se impone la indagación minuciosa por una causa extrahepática primaria. A menudo se dejan de lado los antecedentes sobre tratamientos previos. Los pacientes añosos con frecuencia reciben diversas medicaciones y casi cualquier droga tiene el potencial de afectar el hígado. Los corticosteroides y anticonvulsivos alteran las actividades enzimáticas, y el propietario puede olvidar mencionarlas. La suspensión de la droga ofensiva resuelve las alteraciones con el tiempo. Las hepatopatías reactivas secundarias generan dos problemas con el diagnóstico. Suelen simular a la hepatopatía primaria y pueden desviar la atención del proceso extrahepático promotor. Si se reconoce una condición extrahepática primaria y el laboratorio revela disfunción del hígado, aquella debe ser tratada en primer término. Si el tratamiento es satisfactorio, por lo regular resuelven las anormalidades bioquímicas. Si por el contrario, no se reconoce un problema extrahepático para explicar los resultados anormales, se debe investigar la presencia de una hepatopatía primaria. En general, la enfermedad hepática primaria es factible si se identifica alguna de las siguientes: disfunción hepática (ácidos biliares anormales o hipoalbuminemia), enzimología anormal persistente o deterioro de la condición global.

¿Qué sucede con el paciente asintomático y enzimas anormales?

             Este es un tópico de confusión y controversia. La situación suele descubrirse por casualidad durante un análisis rutinario de salud. Primero evaluar por evidencia de enfermedad oculta. Si no se la identifica, medir ácidos biliares e indicar imagenología abdominal. Si los ácidos biliares o hallazgos ecográficos son anormales, es probable la necesidad de una biopsia hepática. Otra opción simplemente es repetir la patología clínica dentro de 1 mes. Si persiste la enzimología anormal y no se la puede explicar se justifica la pesquisa hepática adicional (fig. 1). Se debe recordar que la hiperactividad ALT y AST puede ser un indicador insensible de enfermedad hepatocelular primaria. Las anormalidades de la FA, GGT y ácidos biliares son mejores indicadores de hepatopatía primaria y se presentan en muchas afecciones del hígado. Los ácidos biliares anormales indican disfunción y anticipan la presencia de anormalidades en la biopsia hepática. Los perros con hepatopatía reactiva secundaria en general mantienen la normofunción hepática y suelen tener ácidos biliares normales. Tener en cuenta que ciertas razas caninas tienen mayor riesgo de hepatitis crónica y cirrosis (tabla 1). Considerar la edad del animal (fig. 2). Muchos perros con hepatitis crónica (por lejos la hepatopatía primaria más importante) en general tienen entre 4 y 10 años con una media de 7. Es bastante inusual identificar animales de 11 a 15 años con hepatitis crónica, pero es más frecuente la neoplasia en mayores de 8 años y la hiperplasia nodular es común en mayores de 10 años. Las hepatopatías reactivas pueden presentarse en cualquier grupo etario.

¿Cuándo indicar la biopsia hepática?

            Esta decisión demanda la evaluación del paciente individual. Los pacientes con enzimas anormales y evidencia clínica de hepatopatía son los candidatos naturales para el procedimiento. Otro motivo es cuando se trata de explicar los resultados anormales de las enzimas o pruebas funcionales en ausencia de causas extrahepáticas. Los pacientes con enzimas anormales en concierto con una enfermedad extrahepática reconocida deben ser tratados por la misma. La enzimología se debería volver a evaluar tiempo más tarde, pero no antes del mes. Si la enfermedad extrahepática resuelve, pero persisten las enzimas anormales, se indica la evaluación adicional del hígado. La biopsia no siempre proporciona un diagnóstico definitivo y sus resultados deben interpretarse integrando los antecedentes, hallazgos físicos y cambios en la patología clínica. Con asiduidad, el informe patológico es presentado en términos descriptivos que agregan poca información provechosa para el práctico. Por ello, es importante que el patólogo reciba toda la información clínica que sea posible para facilitar su interpretación de las muestras. Tener presente que la biopsia con aguja puede no ser representativa de la patología predominante en el hígado. Tal muestra representa sólo una mínima fracción del parénquima.

¿Qué es una hepatopatía reactiva secundaria?

             Un grupo heterogéneo de anormalidades puede ocasionar hepatopatía reactiva secundaria (fig. 3 y tabla 2), que se caracteriza por degeneración hepatocelular o cambios necróticos inespecíficos, sin evidencia de inflamación progresiva crónica (como en la hepatitis o colangiohepatitis). Estos cambios son secundarios a manifestaciones de enfermedad extrahepática primaria. Esto se debe a que el hepatocito participa en muchas funciones metabólicas, nutricionales y destoxificantes. Los hepatocitos también son muy sensibles a las condiciones hipóxicas y los estados que menoscaban la oxigenación ocasionan cambios hepáticos. El hepatocito canino, en particular, también reacciona en forma llamativa a los corticosteroides (endógenos o exógenos) promoviendo hepatopatía esteroide. Un segundo tipo celular del hígado que interviene en las manifestaciones morbosas extrahepáticas es la célula de Kupffer, integrante del sistema monocito-macrófago. Estas células actúan en la respuesta inmune hepática y filtran las toxinas y bacterias que ingresan en la circulación portal. Existen más células reticuloendoteliales en el hígado que en cualquier otra región del cuerpo.

            Cuando la función del hepatocito o célula de Kupffer es amplificada o alterada en respuesta a enfermedad extrahepática, puede desarrollar la hepatopatía reactiva secundaria. La microscopia varía pero puede incluir degeneración vacuolar e hidrópica, tumefacción hepatocelular, lipidosis, colestasis intracelular o intrahepática, y hepatitis multifocal periportal o aleatoria variable. Estos cambios carecen de los infiltrados celulares inflamatorios progresivos característicos de la hepatitis crónica. Asimismo, por lo usual revierten una vez que resuelve la causa promotora. El laboratorio es variable en las hepatopatías reactivas. En general, la ALT y FA son anormales, pero los incrementos son leves a moderados (2-4 veces los valores normales). La bilirrubina total suele ser normal y las pruebas funcionales (albuminemia y ácidos biliares séricos) casi siempre están dentro del rango de referencia, sugiriendo la integridad funcional hepática. A continuación se describen causas seleccionadas de hepatopatías reactivas en el perro.

            Infección. La sepsis o infecciones bacterianas pueden causar hepatopatía reactiva colestásica. La colestasis (extra o intrahepática) es el deterioro del flujo biliar. La acumulación de bilirrubina tisular (ictericia) indica disfunción hepatobiliar cuando se descarta un proceso hemolítico acelerado. La colestasis intrahepática puede desarrollar con las infecciones bacterianas extrahepáticas y estados sépticos. El paciente puede estar ictérico y las enzimas tienen hiperactividad leve a moderada a pesar del incremento marcado ocasional de la bilirrubinemia. A veces, la FA es la única enzima que incrementa. En la biopsia puede haber acumulación del pigmento biliar, incluyendo tapones canaliculares, y un componente celular inflamatorio leve. Los mecanismos fisiopatológicos que inducen esta colestasis funcional son múltiples y mal comprendidos. Las toxinas microbianas (en especial de la Escherichia coli) pueden paralizar los sistemas de transporte hepático dependientes de energía o proteínas reactoras de fase aguda, que pueden interferir la función hepatocelular. El tratamiento satisfactorio del proceso infeccioso extrahepático a menudo resuelve la colestasis.

            Enfermedad gastrointestinal. En ocasiones los perros con enteropatía inflamatoria crónica tienen cambios hepáticos concurrentes. La naturaleza de tales cambios, sobre todo infiltrados inflamatorios periportales, sugiere que son secundarios a la captación portal de bacterias o sus metabolitos. La endotoxina lipopolisacárido, un componente de la pared celular en las bacterias gramnegativas, puede atravesar la pared intestinal en grandes cantidades cuando la mucosa está inflamada. La célula de Kupffer es fundamental en la destoxificación de esta endotoxina y su disfunción puede acompañarse con lesión e inflamación hepática. Si bien las endotoxinas pueden dañar los hepatocitos en forma directa, la evidencia sugiere que los macrófagos liberan una serie de sustancias (superóxidos, oxirradicales tóxicos, factor de necrosis tumoral, factor activante plaquetario) que median diversos efectos biológicos. En los pacientes con enfermedad gastrointestinal, las enzimas pueden reflejar colestasis intrahepática y daño hepatocelular. Las pruebas funcionales rara vez se alteran. Los cambios suelen presentarse en la enteropatía crónica (por ej., enfermedad intestinal inflamatoria o hipermultiplicación bacteriana primaria).

            Pancreatitis aguda. Puede afectar el hígado mediante dos mecanismos: 1) deterioro del flujo biliar en el colédoco cuando la inflamación es suficiente para afectarlo y 2) daño hepático directo por la liberación de proteasas y citocinas, que amplifican la lesión. Las anormalidades bioquímicas y microscópicas compatibles con el daño hepatocelular y colestasis por lo usual desarrollan en la pancreatitis aguda. Es difícil diferenciar entre hepatopatía primaria y pancreatitis aguda, porque los cambios del laboratorio a menudo son idénticos. Por ello, se requieren otros procedimientos para la diferenciación (ecografía, punción abdominal o cirugía exploratoria).

        Metabolopatías. Una condición habitual que afecta el hígado es el hiperadrenocorticismo. El hígado canino es inusualmente sensible a los glucocorticoides. Este fenómeno se evidencia por la hiperactividad FA moderada a marcada y un cambio espumoso en el citoplasma del hepatocito causado por la acumulación de glucógeno. La liberación endógena de corticosteroides durante episodios de estrés también puede ocasionar hepatopatía esteroide leve. Cabe esperar que los perros muy enfermos o con estrés crónico tengan aumentos moderados de la ALT y FA por esta razón. No es inusual la hiperactividad ALT y FA en los perros sometidos a cirugía mayor, presumiblemente como resultado del estrés operatorio. El metabolismo de la glucosa y de los lípidos se altera en la diabetes insulinodeficiente y puede ocurrir la lipidosis hepática. Algunos perros hipotiroideos tienen aumentos enzimáticos leves a moderados, degeneración hidrópica hepática y prominencia de células de Ito (célula de almacenamiento de grasas). La relación entre función tiroidea y metabolismo hepático es compleja y apenas comprendida.

Paciente asintomático con hiperactividad FA y hepatopatía vacuolar  

             La hepatopatía vacuolar se asocia con muchas condiciones. Las vacuolas que distienden el comportamiento citosólico pueden contener grasa, glucógeno, edema u otros residuos o intermediarios metabólicos. La mayoría de las hepatopatías vacuolares caracterizadas por degeneración hidrópica son hepatopatías reactivas secundarias. Los pacientes con cambios sugestivos de hepatopatía esteroide y aumento marcado de FA y moderado de GGT (con normalidad de la ALT, AST y ácidos biliares) pueden tener una de tres condiciones:

            Hepatopatía esteroide. En el perro es secundaria a los glucocorticoides (exógenos o endógenos). Las lesiones vacuolares contienen glucógeno, que no puede ser diferenciado de otros contenidos sin procesamiento especializado. El desarrollo de la hepatopatía esteroide se asocia con marcado incremento de la FA. La FA asociada a glucocorticoides (FA-G) es propia del perro. Lamentablemente, aparte del hiperadrenocorticismo cualquier proceso que curse con estrés crónico también incrementa la actividad FA-G. Por ello, se ha cuestionado la utilidad diagnóstica de esta isoenzima y los resultados deberían ser interpretados considerando otras anormalidades clínicas. Los perros con hiperadrenocorticismo o los que reciben corticosteroides tienen una considerable sensibilidad o variación individual en las lesiones hepáticas y actividades FA. La corticoterapia tópica también puede causar hepatopatía esteroide y los valores de FA pueden no retornar a la normalidad durante 1 mes luego de suspender la medicación. En ocasiones, el paciente con hepatopatía esteroide típica inicialmente es negativo para el hiperadrenocorticismo, pero meses después exhibe las manifestaciones clínicas y resultados positivos en los estudios para Cushing.

            Hepatopatía vacuolar idiopática. Estos perros parecen tener hepatopatía esteroide en la biopsia y FA anormal pero  sin evidencias clínicas o de  laboratorio  del hiper- adrenocorticismo. La investigación amplia por Cushing resulta negativa. El hígado contiene exceso de glucógeno y predomina la isoenzima FA-G, pero no se puede establecer el diagnóstico de hiperadrenocorticismo. Se especuló que el incremento de otros esteroides adrenales (por ej., progesterona, estradiol, DHEA y 17a-hidroxiprogesterona) puede redundar en cambios hepáticos e inducción de FA. En varios perros observamos la reducción de la FA después de la terapia empírica con ketoconazol, la cual bloquea la producción de esteroides adrenales, sustanciando la idea de que puede existir hiperplasia adrenal en la cual se produce otro esteroide o un tipo anormal del mismo. Muchos de los perros de este grupo parecen llevar una vida normal sin efectos adversos a partir de su hepatopatía. Se requieren más investigaciones sobre este síndrome.

            Hiperplasia nodular. Es un proceso común y relativamente benigno en el perro senior. Los cambios histomorfológicos consisten en nódulos que contienen hepatocitos vacuolados. La FA está aumentada. En un estudio, la hiperplasia nodular se encontró relacionada con la edad, con aparición hacia los 8 años y afección en la mayoría de los perros > 14 años. La etiología es desconocida, aunque pueden intervenir factores nutricionales y metabólicos. Los nódulos pueden ser solitarios o múltiples. Si son extensos, su apariencia puede simular la cirrosis macronodular o incluso neoplasia. En la microscopia los hepatocitos pueden exhibir una variedad de cambios citoplasmáticos incluyendo lipidosis, degeneración hidrópica y acumulación de glucógeno. La biopsia con aguja puede ser problemática porque las muestras diminutas complican la identificación de la regeneración nodular. En tal caso la patología puede informar hepatopatía vacuolar más que hiperplasia nodular. Para un mejor reconocimiento se necesitan muestras en cuña más grandes. La ecografía hepática puede revelar múltiples nódulos, pero en algunos el hígado tiene ecotextura normal. Los perros son asintomáticos y el diagnóstico se realiza a partir de la hiperactividad FA y biopsia confirmatoria. Con regularidad, la hiperplasia nodular es un hallazgo incidental.

Lecturas sugeridas

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* Universidad Estatal de Colorado, Fort Collins.