SVV - Volumen 8 - Nº 1
Manejo de la AHIM canina
Lifton J. Stephanie *
La AHIM (anemia hemolítica inmunomediada) es uno
de los procesos inmunohematológicos más
prevalentes del perro. Su tratamiento adecuado depende de un diagnóstico certero y el
conocimiento
de las posibles complicaciones. Para que el sistema inmune funcione con adecuación, debe
ser capaz
de diferenciar entre antígenos "propios" y "extraños",
un fenómeno denominado tolerancia. Durante
el desarrollo temprano, los linfocitos autorreactivos son suprimidos en el
timo. Empero, algunos de
tales linfocitos pueden escapar de esta supresión clonal. Otros
mecanismos para que los linfocitos
autorreactivos alcancen la circulación incluyen mutaciones que
incrementan la afinidad de receptor
para autoantígenos, desarrollo de sitios ectópicos
y exposición a autoantígenos previamente
secuestrados. De este modo, la tolerancia demanda un mantenimiento activo.
La autoinmunidad es la pérdida de la autotolerancia y
denota un disturbio primario del sistema
inmune. La hemólisis inmunomediada puede ser primaria o
secundaria a otras condiciones. Se
postularon varios mecanismos mediante los cuales un antígeno extraño
podría inducir una reacción
contra los autoantígenos, incluyendo:
Las posibles etiologías de
la AHIM secundaria se encuentran en la tabla 1. Cuando
se diagnostica un
caso de AHIM, es importante descartar las causas secundarias porque la
eliminación de la fuente de
estimulación antigénica es vital para lograr el control de la enfermedad.
FISIOPATOLOGIA
Con independencia del tipo
de AHIM, el mecanismo de la destrucción celular es similar. La anemia
está ocasionada por la acelerada destrucción de los
glóbulos rojos incitada por la fijación de las
inmunoglobulinas o complemento (C3b) a las membranas celulares. La
inmunoglobulina más común
en la AHIM canina es la IgG; los anticuerpos IgM también se pueden
presentar solos o en concierto
con la IgG y complemento. Cuando el complemento está solo sobre las membranas
celulares, suele
presentarse una enfermedad diferente de la AHIM y la hemólisis marcada es rara.
Los eritrocitos cubiertos con
anticuerpos se unen a los receptores Fc sobre los
macrófagos y
monocitos del sistema fagocito mononuclear,con la resultante fagocitosis. Esta
hemólisis extravascular
ocurre primariamente en el bazo (células cubiertas con IgG) y en menor extensión
en el hígado (células
cubiertas con IgM y complemento). Si el macrófago elimina sólo una
parte de la membrana celular, el
eritrocito pierde su configuración bicóncava usual y forma
una célula densa pequeña denominada
esferocito. Los esferocitos son más rígidos y frágiles y por ello, más
proclives a ser eliminados por los
macrófagos esplénicos.
Cuando la inmunoglobulina fija y activa el complemento, toma
lugar una reacción de hipersensibilidad
tipo II, que motiva la hemólisis intravascular. La hemólisis
intravascular sucede con la IgM (que es
eficiente en la fijación del complemento) o con elevados títulos de la IgG.
La magnitud de la hemólisis
depende del título de anticuerpos, la afinidad del anticuerpo por
el autoantígeno, la capacidad del
anticuerpo para fijar el complemento, la densidad antigénica sobre la membrana y el
estado de activación
del sistema fagocito mononuclear.
RESEÑA
Similar a muchas otras
enfermedades inmunomediadas, la AHIM afecta con mayor regularidad a las
perras. La edad media de comienzo es de 5,5 a 6 años. Si bien enferma cualquier
raza, hay una mayor
frecuencia en el Cocker spaniel, Antiguo pastor inglés, Lhasa apso, Shih tzu,
Caniche y Springer spaniel.
En el perro se sospecha la susceptibilidad genética.
SINTOMATOLOGIA
Los signos clínicos
de la AHIM en general se relacionan con el estado anémico y la hemólisis.
Los
antecedentes son inespecíficos e incluyen anorexia, depresión,
debilidad, vómito y letargia. Las
alteraciones en el examen físico pueden
abarcar mucosas pálidas, ictericia, fiebre, espleno
o
hepatomegalia, taquipnea, taquicardia y pulsos saltones. A
medida que la formación de bilirrubina
supera la capacidad hepática para excretarla hacia la bilis, comienza
su acumulación en los tejidos y
puede notarse la ictericia sobre la esclerótica,
encías, lado interno de orejas y vulva.
Otras
anormalidades comprenden bilirrubinuria o hemoglobinuria
(en la hemólisis intravascular, la orina
adquiere coloración de vino oporto), soplo anémico y petequias si hay
trombocitopenia concurrente o
alteraciones hemostáticas secundarias. La magnitud
del cuadro depende de la rapidez de
establecimiento de la anemia.
El primer paso
en el diagnóstico de todo paciente anémico es determinar si la anemia
se debe a
disminución de la eritropoyesis, hemorragia o hemólisis.
Se deben medir el hematócrito (volumen
celular aglomerado o VCA) y proteinemia total. La AHIM a menudo cursa con
marcada disminución del
VCA. En un estudio el 88% de los casos tuvo VCA menores del 20% en la
presentación. La proteinemia
total tiende a ser normal o elevada cuando la anemia se debe a hemólisis o
hipoproducción, pero suele
estar reducida en los casos hemorrágicos. La ictericia en el paciente
anémico suele indicar hemólisis.
Empero, la hepatopatía también puede cursar con ictericia y anemia hemorrágica
por coagulopatía. Un
frotis puede revelar signos de regeneración (macrocitosis,
hipocromasia, anisocitosis) lo que hace
improbable la hipoproducción. Asimismo, la detección de
esferocitos en un frotis a menudo indica un
proceso inmunomediado.
La presencia de aglutinación es patognomónica de
un proceso inmunomediado (pero no diferencia
entre AHIM primaria o secundaria) y su ausencia no necesariamente
descarta a la AHIM. Para esta
prueba, colocar dos gotas de sangre anticoagulada sobre un porta y mezclar una de
las mismas con una
gota de solución salina como control. Mecer con suavidad
el porta hacia adelante y atrás, y observar
por aglutinación. Si no hay aglutinación evidente, examinar con microscopio y
diferenciar entre pilas de
monedas y "racimos de uvas" (microaglutinación).
Aunque la AHIM es la causa más corriente de la
hemólisis, se la debe diferenciar de las etiologías no inmunes siguiendo una
pesquisa detallada.
Hemograma completo.
La AHIM suele cursar con leucocitosis marcada consistente en
neutrofilia con
o sin desvío a la izquierda. Los motivos para su presencia son la
mieloestimulación generalizada en respuesta
a la anemia y activación del complemento secundaria a la respuesta
inflamatoria con posterior quimiotaxis
neutrofílica. La AHIM se acompaña con una fuerte respuesta
regenerativa de la médula ósea, reflejada por
una reticulocitosis > 60.000/µl o porcentaje
reticulocitario corregido > 1% (porcentaje de reticulocitos
x hematócrito/45%). En la anemia intensa puede haber
eritrocitos nucleados en la periferia. El empleo del
VCM y CHCM como indicadores de regeneración puede resultar
engañoso porque ambos pueden tener una
elevación falsa en la AHIM. Sin embargo, hasta un tercio de los casos pueden ser
arregenerativos (todavía
no se alcanzó la respuesta reticulocitaria máxima, anticuerpos contra
reticulocitos o precursores medulares,
cambios tóxicos en la médula o enfermedad concurrente).
Si la anemia sigue siendo arregenerativa después de
5-7 días se indica la aspiración de médula ósea.
Los hallazgos medulares sugestivos de un proceso inmune comprenden
hiperplasia eritroide con o sin
detención de la maduración, incremento de los plasmocitos
y eritrofagocitosis ocasional. Un marcado
número de esferocitos en el frotis es un buen indicador de AHIM; la esferocitosis
se presenta en el 67% de
los casos. Un esferocito ocasional se puede reconocer en la
sangre de perros normales, pero más del 2%
se considera significativo. Empero, la esferocitosis no es patognomónica de la
AHIM porque puede ocurrir
en otras condiciones, como la toxicosis con zinc.
La AHIM y trombocitopenia inmunomediada (TIM)
concurrente se verifica en el 67% de los casos. La
obtención de un recuento plaquetario basal es importante por dos motivos: 1)
la TIM concurrente afectará
el tratamiento y supervisión de los pacientes; 2) la
reducción del recuento plaquetario puede indicar la
presencia de una CID, la cual puede ser una complicación fatal de la AHIM.
En tal caso solicitar un perfil de
coagulación. Asimismo, los frotis pueden ser explorados por la existencia de
esquistocitos.
Bioquímica sérica.
Las anormalidades comunes incluyen la
hiperactividad enzimática hepática
e hiperbilirrubinemia. Las transaminasas y FA incrementan por la hipoxia (anémica)
y colestasis.
Urianálisis.
A medida que se acumula la bilirrubina, se produce la
bilirrubinuria. La hemoglobinuria
se presenta con la hemólisis intravascular. Cuando la haptoglobina y otras
proteínas portadoras se saturan
y la capacidad resortiva de los túbulos renales se ve
superada, la hemoglobina se derrama dentro de la
orina confiriéndole coloración de vino oporto.
Reacción de Coombs
directa. Detecta los anticuerpos sobre
las membranas de los eritrocitos.
Se requieren reactivos específicos de especie. Es positiva en el
60-70% de los casos de AHIM; también
se producen resultados falsos (tabla 4).
La prueba confirma que la enfermedad es inmunomediada
(no diferencia entre primaria y secundaria)
y es innecesaria cuando se documenta la
presencia
de autoaglutinación.
COMPLICACIONES
Las complicaciones primarias
de la AHIM son la CID y enfermedad tromboembólica, en particular el
tromboembolismo pulmonar (TEP). Los perros con AHIM están en riesgo de CID porque
la inflamación
asociada con la hemólisis (en especial la intravascular) puede activar la cascada
de la coagulación con
el resultante consumo de los factores
coagulantes y plaquetas. El tratamiento consiste
en la
administración de plasma reciente congelado; el uso de la heparina es
controvertido.
La enfermedad tromboembólica tal vez sea la complicación más
corriente de la AHIM. Los trombos
suelen alojarse en los pulmones, pero pueden encontrarse en muchos órganos.
El mecanismo del TEP
en la AHIM es desconocido, pero se puede relacionar con la coagulación de origen
endotelial disparada
por los anticuerpos antieritrocitos o la liberación
de sustancias tromboplásticas secundaria a la
hemólisis. La corticoterapia también puede contribuir con este estado
hipercoagulable y el riesgo de
TEP. El aumento del riesgo se asocia con
una reacción de Coombs-negativa, hiperbilirrubinemia,
hipoalbuminemia, trombocitopenia, hiperactividad FA y uso de catéteres EV.
El diagnóstico del TEP
puede ser difícil; el signo clínico habitual es el comienzo repentino de disnea o
taquipnea. En un perro
con AHIM, la taquipnea del TEP debe ser diferenciada de otras
etiologías como exacerbación de la
anemia o fiebre resultante de la hemólisis. El estudio ideal
sería la gammagrafía pulmonar, rara vez
disponible en la práctica. La radiología
puede ser normal o revela un patrón alveolar o intersticial
dorsocaudal correspondiente a las zonas de infartación,
atelectasia o hemorragia. La isquemia y
necrosis de los pulmones y pleura adyacente conduce a la pleuritis con incremento
de la permeabilidad
y disminución de la absorción de líquido, lo que genera pleurorrea leve a
moderada.
El análisis de gases arteriales puede
ser de utilidad para el diagnóstico del
TEP (hipoxemia,
normocapnia o hipocapnia, y aumento del gradiente de oxígeno alveolar-arterial).
Cuando el mismo no
es posible, la oximetría de pulso puede dar una aproximación de la saturación
del oxígeno, que debería
ser cercana al 100% en un paciente anémico. Es importante recordar que la
relación entre saturación
de oxígeno y presión parcial en sangre arterial (PaO2) no es
lineal (una saturación < 89% corresponde
a una PaO2 < 60 mmHg e indica
hipoxemia marcada). La PVC también incrementa porque
el TEP
induce hipertensión pulmonar.
El tratamiento del TEP consiste en oxigenoterapia,
anticoagulantes y atención de sostén. La heparina
(250 U/kg/6 horas, SC) inhibe el crecimiento de los trombos existentes y
previene nuevos coágulos.
Como alternativa, el plasma reciente congelado se puede
incubar con heparina (inyectar 100 U/kg en
plasma semicongelado y seguir descongelando en agua caliente
durante unos 30 minutos) para activar
la antitrombina III. Considerando el alto riesgo de TEP en los perros
con AHIM parece estar justificado
el uso profiláctico temprano de la heparina. En casos seleccionados se han
utilizado otros anticoagulantes
como la estreptocinasa, pero todavía faltan estudios sobre su eficacia y
seguridad.
TRATAMIENTO
Atención de sostén.
La fluidoterapia es importante para
corregir las deficiencias hidroelectrolíticas,
prevenir la deshidratación y asegurar una perfusión renal adecuada.
El reposo en jaula ayuda a reducir
las demandas de oxígeno. Ya pertenece al pasado la idea
de que las transfusiones exacerban la hemólisis.
La terapia con hemocomponentes puede ayudar a
reducir las complicaciones vinculadas con las
transfusiones de sangre entera. Cuanto más
rápida es la caída del hematócrito más urgente es
la
necesidad de un soporte eritrocítico. En general, la condición mejora en la
mayoría de los pacientes si el
hematócrito es mantenido por encima del 15%. Si la hemólisis
está progresando con rapidez, las células
transfundidas serán destruidas junto a las propias del paciente. En lo posible
utilizar sangre DEA 1.1 y 1.2-
negativa. Si hay anormalidades hemostáticas o sospecha de CID, suplementar los
factores coagulantes con
plasma reciente congelado.
Ya existen los hemosustitutos en forma de soluciones
transportadoras de oxígeno a base de hemoglobina
(Hb) como el Oxyglobin®, cuya Hb tiene una vida
media de casi 30 horas. Aún se requieren estudios para
saber si tales productos son superiores a las transfusiones
de eritrocitos aglomerados en el tratamiento
de la AHIM.
Muchas de las drogas empleadas
para suprimir la reacción inmune pueden
ocasionar irritación
gastrointestinal. Ninguna de las drogas disponibles para tratar o prevenir la
ulceración gastrointestinal ha
demostrado prevenir la hemorragia resultante de la corticoterapia. Sin embargo, la
mayoría de los clínicos
sostienen la prudencia de utilizar agentes
citoprotectores como bloqueantes H2 (famotidina 0,5 mg/
kg/12-24 horas EV o bucal; cimetidina 10 mg/kg/6-8 horas EV, IM o bucal);
sucralfato (si hay ulceración,
0,5-1 g/8-12 horas en suspensión) o misoprostol (2-5 µg/kg/8 horas,
bucal). Esto puede ser de especial
importancia en los pacientes con TIM concurrente en los cuales es habitual el
sangrado desde la mucosa
intestinal.
Corticosteroides.
Son la base del tratamiento. Los mecanismos de acción incluirían:
interferencia con
los receptores Fc sobre los macrófagos, lo cual amortigua la destrucción de los
eritrocitos sensibilizados por
el anticuerpo; reducción de la afinidad de anticuerpo por la
membrana celular; inhibición de las rutas de
amplificación de la cascada del complemento; bloqueo de la reacción inflamatoria;
depresión de la síntesis
de IL-2; y menor proliferación de linfocitos.
La dosis para la prednisona es de 2-4 mg/kg/día, dividida en
dos tomas al día. La dexametasona (5 o 7
veces más potente) también puede emplearse. Alcanzada la remisión, la
dosis se reduce en forma gradual
cada 3-4 semanas. Los pacientes que responden a la prednisona sola lo hacen dentro
de la semana. Por ello
se recomienda probar la corticoterapia al menos
durante una semana antes de intentar el uso de otros
agentes. Hasta el momento, no hay estudios
controlados en perros que demuestren que alguno de los
siguientes agentes sean efectivos o superiores a la prednisona sola.
Ciclofosfamida.
Agente alquilante que entrecruza el ADN interfiriendo con la división
celular. Los posibles
efectos colaterales comprenden mielosupresión, irritación
gastrointestinal y cistitis hemorrágica estéril. La
dosis es 50 mg/m² bucal 1 vez al día 4 días/semana o 200 mg/m² bucal o EV 1
vez/semana según se requiera.
Azatioprina.
Es un antimetabolito metabolizado en el hígado a 6-mercaptopurina, el
cual opera como
nucleótido falso que compite con la adenina en la síntesis de los ácidos
nucleicos, creando así ADN y ARN
afuncionales. Los posibles efectos colaterales
incluyen mielosupresión, irritación gastrointestinal,
hepatotoxicidad y pancreatitis. La dosis es de
2 mg/kg/día bucal, con reducción de hasta 0,5-1 mg/
kg/48 horas. Un estudio reciente demostró una sobrevida significativamente mayor
en perros tratados con
prednisona y azatioprina en comparación con otros protocolos.
Danazol.
Es un andrógeno atenuado que actúa primariamente bloqueando o
deprimiendo la regulación de
los receptores Fc sobre los macrófagos. En humanos habría
una posible relación sinérgica con la prednisona,
pero en los perros no se observaron diferencias significativas en la sobrevida. Los
posibles efectos colaterales
incluyen aumento ponderal, letargia, masculinización
e hiperactividad enzimática hepática. La dosis es de
5-10 mg/kg/12 horas bucal. Los efectos pueden demorarse 1 o 2 semanas.
Ciclosporina.
Derivado fúngico, potente inhibidor de la activación de células T.
Inhibe la transcripción de
IL-2 dependiente del calcio, que es importante en la fase proliferativa de
la respuesta inmune. Los posibles
efectos colaterales incluyen vómito y diarrea,
anorexia, hiperplasia gingival, pérdida ponderal,
alopecia,
hirsutismo, papilomatosis, sacudidas involuntarias y susceptibilidad a
infecciones. Empleada como salvataje
en casos humanos, se requieren estudios para evaluar su utilidad en la AHIM canina.
Inmunoglobulina
humana EV. Consiste en IgG purificada a partir de
una mezcla de dadores humanos.
Su rápida acción se explicaría por el bloqueo de los
anticuerpos sobre los receptores Fc entre otros efectos.
Se utilizó en perros con anemia arregenerativa y AHIM
típica, y a pesar de algunos resultados promisorios
aún se requieren estudios experimentales y controlados para documentar su utilidad
y seguridad. Su ventaja
sería la falta de mielosupresión y sus
desventajas el costo, potenciales efectos adversos (enfermedad
tromboembólica) y eficacia no probada.
Varios.
El 50 a 80% de los casos de AHIM humana responde bien a la
esplenectomía, un procedimiento
no muy estudiado en los perros afectados. La plasmaféresis
es de empleo ocasional en personas y perros
con AHIM (eliminación rápida de los anticuerpos o inmunocomplejos), pero el
método no es accesible y falta
documentar su eficacia en la enfermedad canina.
VIGILANCIA DEL PACIENTE
Las metas iniciales del
tratamiento son disminuir el grado de hemólisis, recuperar el eritrón y prevenir las
complicaciones secundarias. Estabilizado el VCA (hematócrito de preferencia por
encima del 25%), el animal
puede recibir el alta hospitalaria. El propietario debe mantener la inactividad del
paciente y supervisar sus
mucosas y orina por evidencias de otra
crisis hemolítica. Medir el VCA 1 o 2 veces/semana
hasta su
normalización. Sumado a ello, controlar el
hemograma y reticulocitos antes de reducir la posología de la
medicación. Un incremento del recuento reticulocitario puede indicar hemólisis
activa.
El nivel de la medicación se debe mantener constante hasta que
el VCA sea normal durante un mínimo de
3-4 semanas. Si el paciente muestra efectos colaterales marcados de
la corticoterapia (por ej., poliuria o
polidipsia, jadeo, intolerancia al esfuerzo), la dosis puede ser
reducida un poco después de 2 semanas o se
añade otra droga (azatioprina o danazol) al régimen. Recuérdese que estas
medicaciones deben administrarse
durante 2-3 semanas para ser activas antes de poder reducir la posología de la
prednisona.
Una vez que la enfermedad entra en remisión, la dosis de la
prednisona se puede reducir un 25 a 35% cada
3-4 semanas hasta alanzar la dosis mínima que mantenga la condición bajo control.
Para ello se reduce la dosis
o frecuencia de tomas (por ej., de 12 a 24 horas, luego día por medio, luego cada
3 días, etc.). Si el paciente
recibe más de una droga inmunosupresora, cambiar la dosis o
frecuencia de una por vez. Si bien no hay
estudios de seguimiento a largo plazo, la experiencia clínica sugiere que muchos
pacientes pueden llegar a vivir
sin medicación.
PRONOSTICO
La mortalidad global
varía del 20 al 50% pero puede ser más elevada en los
cuadros fulminantes. El
incremento de la bilirrubinemia (> 5-10 mg/dl) tiene correlación positiva con
la mortalidad. Otros factores
que influyen de manera negativa la sobrevida
incluyen autoaglutinación, hemólisis intravascular,
hipoalbuminemia, trombocitopenia, VCA reducido en la presentación y ausencia de
reticulocitosis. El curso
de la AHIM puede variar desde leve con hemólisis ligera hasta fulminante con
hemólisis rápida y fatal.
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