SVV  - Volumen 5 - Nº 6

Farmacología del comportamiento
Addendum *

    En los últimos tiempos ha sido notable el incremento de la información científica referida
al comportamiento animal, su problemática y medidas terapéuticas.
El médico veterinario dedicado a caninos y felinos debería prestar al comportamiento animal
la importancia que se merece. Muchas "afecciones" cotidianas tienen en cierta manera una
base conductual; y asimismo, y en nuestra experiencia, es excepcional encontrar una mascota
que no tenga "algún" tipo de disturbio en su estructura psíquica, en general ignorado (y en
parte inducido) por sus propietarios.
    Este informe técnico tiene como objetivo brindar un panorama general sobre las drogas
con psicoactividad,teniendo muy presente que su empleo deriva en gran medida de datos
extrapolados de la medicina humana.
    Desde este punto de vista, las medicaciones descriptas deberían ser consideradas como
experimentales o investigacionales y este detalle debe ser conocido por el propietario,
quien debería autorizar la prescripción por algún medio a los efectos de evitar eventuales
inconvenientes legales.
    Para más detalles veáse también "Farmacoterapia del Comportamiento" en Selecciones
Veterinarias -  Vol. 4, Nº 6, 1996.

    Acetilcolina. Los colinoceptores incluyen a los muscarínicos (mAChR) y receptores M₁. Los efectos
adversos más corrientes de las drogas psicoterapéuticas están causados por el bloqueo de los mAChR.
Los mismos no son frecuentes, pueden tener dependencia de la dosis e incluyen visión nublada,
constipación, reducción de la salivación/sudoración, eyaculación retardada/retrógrada, delirio,
reducción de secreciones bronquiales (exacerbación del asma), hipertermia, cambios en la memoria,
glaucoma de ángulo estrecho, fotofobia, taquicardia sinusal y urosquesis.
    Acido g-aminobutírico (GABA). Elaborado en grandes cantidades en el encéfalo (a partir del
glutamato mediante la ácido glutámico descarboxilasa), opera como neurotransmisor en el 30% de
las sinapsis del SNC. Es inhibidor y se encuentra en las interneuronas cortas. Existen dos
agrupamientos principales de receptores: GABA_A y GABA_B. Los primeros relacionados con los
canales iónicos median la inhibición postsináptica al incrementar el ingreso del Cl^–; predominan
en las células de ganglios autónomos sin papel transmisor. Los barbitúricos y benzodiazepinas
son potenciadores de los GABA_A. Los GABA_B prevalecen en los terminales presinápticos y están
relacionados con la proteína G; incrementan la conductancia del K⁺ y reducen la del Ca²⁺. El
ácido valproico (anticonvulsivo potente) incrementa al GABA al reducir su catabolismo. El
zolpidem (imidazopiridina hipnótica) se une al complejo receptor de benzodiazepina-GABA pero
sin los efectos indeseables de aquellas.
    Aminoácidos excitatorios. El L-glutamato y otros aminoácidos ácidos excitan a las neuronas
espinales. El glutamato y aspartato causan despolarización de las neuronas y pueden participar
en la epileptogénesis. Los principales transmisores excitatorios rápidos en el SNC son el glutamato,
aspartato y tal vez, homocisteato. El glutamato tiene distribución amplia y bastante uniforme en
el SNC, con participación en el metabolismo de los carbohidratos y nitrógeno. Se almacena en
vesículas sinápticas y es liberado por exocitosis dependiente del Ca²⁺; por ello los bloqueantes
cálcicos podrían ser aprovechados en el tratamiento de las condiciones resultantes por su
incremento. Los barbitúricos y progesterona suprimen las respuestas excitatorias al glutamato.
Los barbitúricos presinápticos inhiben la captación del calcio y reducen la liberación sinaptosomal
de los neurotransmisores, incluidos el GABA y glutamato. Otros receptores relacionados con los
aminoácidos son los NMDA (N-metil-D-aspartato) y AMPA (OC-amino-3-hidroxi-5-metil-isoxazol).
Los primeros son bloqueados por la dizocilipina, ketamina y fenciclidina; los antagonistas de los
AMPA aún no están disponibles para empleo clínico.
    Catecolaminas. Existen dos tipos de adrenoceptores a: a₁ y a₂. Los a₁ activan a la fosfolipasa
C, siendo los segundos mensajeros el inositol y diacilglicerol. Los a₂ inhiben a la adenilato ciclasa
con formación de AMPc, siendo inhibidores de la liberación de neurotransmisores (sobre todo
acetilcolina) en el SNC. Los subtipos de los adrenoceptores ß (ß₁, ß₂ y ß₃) estimulan a la adenilato
ciclasa y guardan relación con la proteína G. La potencia agonista para los a es norepinefrina
(NE) > epinefrina (EPI) > isoproterenol (ISO), mientras que para los b el orden es inverso
(ISO > EPI > NE).
    Dopamina. Una gran parte de la dopamina cerebral se encuentra en el cuerpo estriado, la
región del sistema extrapiramidal que interviene en el movimiento coordinado. También se
localiza en altas concentraciones en algunas regiones del sistema límbico. Es metabolizada
por la monoamino oxidasa (MAO) y catecol-O-metiltransferasa (COMT) en ácido
dihidroxifenilacético (DOPAC) y ácido homovainíllico (HVA). Las neuronas dopaminérgicas
forman tres sistemas mayores: 1) ruta nigroestriatal (fuente del 75% de la dopamina cerebral),
2) ruta mesolímbica y 3) sistema tuberoinfundibular, que inhibe la liberación de prolactina y
estimula la liberación de la hormona del crecimiento (GH). Los receptores son del tipo de
transmembrana y relacionados con la proteína G; son de dos clases principales: D₁ (D₁ y D₅),
que son inhibidores postsinápticos, y D₂ (D₂, D₃ y D₄), inhibidores pre y postsinápticos. Los
D₁ exhiben su inhibición postsináptica en el sistema límbico (incrementan el AMPc como
segundo mensajero) y participan en los desórdenes del humor y estereotipias, al igual que
los D₂, D₃ y D₄. El exceso de dopamina, como el resultante de los agentes liberadores
(anfetaminas y agonistas dopaminérgicos como la apomorfina), se correlaciona con la
emergencia de estereotipias. Los antagonistas conforman la mayoría de las drogas conocidas
como antipsicóticos (los neurolépticos son el subgrupo de antipsicóticos conocidos como
tranquilizantes mayores). Estos incluyen: 1) fenotiazinas, 2) tioxantenos, 3) dibenzoxazepinas,
4) dihidroindoles, 5) butirofenonas, 6) difenilbutilpiperidinas y 7) benzamidas. La clozapina actúa
como antagonista. Los agonistas específicos incluyen a la dopamina, apomorfina y bromocriptina.
    Norepinefrina. La NE ejerce inhibición activando a los adrenoceptores ß, aunque tiene
ciertos efectos excitatorios sobre los a y ß. La NE influye en: 1) humor, 2) sistemas de
gratificación funcional y 3) estado de alerta. Sus agonistas son la norepinefrina, epinefrina,
metilnorepinefrina y clonidina. Los antagonistas incluyen fenoxibenzamina, fentolamina,
ergotamina, dihidroergamina, yohimbina, prazosina e indoramin. Como la liberación de NE
presináptica es dependiente del calcio, los impedimentos en el transporte del Ca²⁺ reducen
el grado de NE liberada. La reserpina bloquea el transporte y la fusión de las vesículas
presinápticas, con la resultante depleción de la NE. La recaptación extracelular de la NE es
inhibida por los antidepresivos tricíclicos (ATC), cocaína, fenoxibenzamina y anfetaminas.
Los corticosteroides cumplen un papel secundario en la inhibición de la recaptación de NE.
    Serotonina (5-hidroxitriptamina o 5-HT). Los subtipos de receptores para la 5-HT
son los 1, 2 y 4 (relacionados con la proteína G) y el 3 (ligado a canales catiónicos). Los
receptores 5-HT₁ predominan en el encéfalo, son principalmente inhibidores y relacionados
con la proteína G. La inhibición se asocia con la acción de la 5-HT sobre la liberación de NE.
Estos receptores tienen subclases como los 5-HT_1A que afectan al humor y comportamiento
y los 5-HT_1D que influyen a los vasos cerebrales y participarían en las migrañas. Estas dos
clases de receptores son el foco primario de muchas drogas psicoactivas. Los 5-HT_1C hace
poco fueron reconocidos como 5-HT_2C y vinculados con la producción con inositol. Los
receptores 5-HT₂ se encuentran sobre todo en la periferia y afectan al músculo liso y
plaquetas. Los más importantes serían los 5-HT_2A responsables de los efectos conductuales
del ácido lisérgico dietilamida (LSD). Los receptores 5-HT₃ se encuentran primariamente en
las neuronas sensorias nociceptivas periféricas y están vinculados en forma directa con los
caneles iónicos. También se localizan en el SNC y son excitatorios. El ondansetron es un
antagonista 5-HT₃ específico empleado como antiemético (en quimioterapia antineoplásica).
Los receptores 5-HT₄ se hallan sobre todo en el canal digestivo. La excreción del ácido
5-hidroxiindolacético (5-HIAA) es una medida del recambio de 5-HT y fue empleado en la
valoración de anormalidades neuroquímicas; esta técnica puede ser aplicable en veterinaria.
Las neuronas 5-HT están concentradas en el puente y bulbo raquídeo, de manera especial en
los núcleos caudados. Dado que la 5-HT puede causar excitación o inhibición de las neuronas
del SNC, por ello fue incriminada en el control del apetito, sueño, humor, alucinaciones,
estereotipias, dolor y efectos eméticos centrales. Se la ha considerado como neurotransmisor
y neuromodulador. Las drogas que actúan sobre la 5-HT operan mediante: 1) aumento de su
producción, 2) reducción de la captación, 3) reclutamiento de más receptores o 4) modificación
del metabolismo neuronal postsináptico. La principal clase de inhibidores de la recaptación de
5-HT son los ATC (por ej., amitriptilina, clomipramina, imipramina y nortriptilina). Los
antagonistas específicos incluyen espiperona, metiotepina y ergotamina (parcial). El agonista
de importancia clínica es la buspirona (parcial). Los nuevos ansiolíticos del tipo de la eltoprazina
actúan como agonistas HT-₁a   específicos.
    Varios. El óxido nítrico (NO) y los metabolitos del ácido araquidónico (por ej., prostaglandinas)
pueden mediar la liberación de neurotransmisores y son activados por un incremento en el ingreso
del Ca²⁺. Los efectos excitotóxicos y agresivos del glutamato en parte pueden estar modulados
por el NO. Por ello, los bloqueantes cálcicos pueden tener efectos conductuales significativos.

    Muchos de los agentes utilizados (tablas I, II y III) comparten funciones y mecanismos de acción,
y sus efectos pueden, en parte, ser dependientes de la posología. Por ejemplo, las benzodiazepinas
(BZ) operan como agentes hipnóticos en dosis altas, ansiolíticos en niveles moderados y sedantes
en cantidades reducidas. No obstante, los mecanismos de acción celulares no son conocidos por
completo para todas las drogas conductuales. Antes de prescribir cualquier medicación psicoactiva
se debe tener muy en cuenta la supervisión del paciente por los posibles efectos colaterales, así
como también los cambios fisiológicos relacionados con las diferentes edades que pueden alterar el
metabolismo de las drogas. Las terapias combinadas pueden ser de utilidad en los pacientes
veterinarios, ya sea con drogas separadas o compuestos comerciales fabricados con tal propósito
(por ej., clordiazepóxido + amitriptilina de utilidad en la terapia de algunas fobias). Considerando
las potenciales interacciones, se recomienda suspender una droga antes de comenzar con otra;
por ejemplo, para los IERS e IMAO se prefiere un intervalo libre de medicación de 2 semanas. Al
suspender una terapia, conviene la reducción gradual más que el cese abrupto (se evitan los signos
centrales de la abstinencia y se determina la dosis más baja todavía eficiente, en especial porque
la posología de mantenimiento es menor que la de ataque). Si un paciente tratado con drogas
psicoactivas debe ser operado y no se cuenta con vigilancia cardiológica constante o se teme el
surgimiento de interacciones medicamentosas, se indica la suspensión gradual de la farmacoterapia
(de 10-20 días hasta 6-8 semanas antes según las drogas utilizadas). De todas maneras, si el animal
requiere la medicación como complemento de la terapia conductual, control de trastornos
neuroquímicos de base o ayuda para su bienestar y calidad de vida, se requiere una supervisión
meticulosa antes, durante y después de la intervención quirúrgica.
   Agonistas/antagonistas narcóticos. Han sido de utilidad en los procesos de automutilación y
desórdenes ritualistas. Comprenden la naloxona y naltrexona (antagonistas puros) y nalorfina y
pentazocina (agonistas/antagonistas mixtos). Los primeros bloquean a los receptores d, µ y k. La
naloxona revierte la analgesia inducida por los opioides y puede aprovecharse para determinar si
un comportamiento estereotípico se asocia con la autoestimulación endógena de los receptores
opioides. La hidrocodona puede ser de utilidad para el tratamiento crónico de los granulomas
acrales caninos y la automutilación en los gatos. Los opioides morfínicos pueden generar adicción
en el perro.
   Ansiolíticos inespecíficos. La buspirona (ansiolítico azaspirona), junto a la ipsapirona y
gepirona, se empleó o sugirió para la agresión canina por dominio o idiopática, conductas
ritualistas o idiopáticas caninas o felinas, automutilación y tal vez, DOC (desorden obsesivo-
compulsivo), fobias a truenos y posiblemente aspersión felina. Entre sus ventajas están: reducido
potencial de abuso, escasa probabilidad de fenómenos adversos por abstinencia y mínimas
posibilidades de deterioro de la cognición. Tiene buena absorción digestiva, picos plasmáticos a
los 60-90 minutos y vida media de 2 a 11 horas (por ello se la prescribe cada 8 horas). Es
ansiolítica y agonista serotoninérgico parcial. Tiene gran afinidad por los receptores 5-HT₁. En
dosis reducidas es agonista 5-HT_1A/B. Se postuló cierto accionar dopaminérgico, pero si existe
se desconoce el alcance de su eficacia. Su utilización veterinaria es reciente y se muestra
promisoria en los casos de ansiedad expresada con conductas agresivas o marcatorias. Los
efectos colaterales son relativamente raros, pero pueden incluir desorientación leve y síntomas
digestivos. No genera problemas sobre la cognición, abstinencia o anticonvulsivantes.
    Los nuevos derivados de los antidepresivos tricíclicos (ATC) en conjunto son conocidos como
inhibidores específicos de la recaptación de serotonina (IERS) e incluyen a la fluoxetina,
paroxetina, sertralina y fluvoxamina. La fluoxetina tiene un metabolito intermedio activo,
norfluoxetina, y ambos son enantiómeros R y S, con estos últimos más potentes que los R.
Alcanza picos plasmáticos a las 4-8 horas y las vidas medias son de 1-10 días (fluoxetina) a
3-20 días (norfluoxetina). Ambos compuestos están sujetos a una fijación tisular extensa y
son depurados con lentitud. Por estos motivos, se pueden requerir 2-3 semanas o más tiempo
para alcanzar niveles plasmáticos estables; la depuración de estado estable demanda más de
1 mes. La mayor parte del efecto se debe al elevado bloqueo selectivo de la recaptación de
5-HT en las neuronas presinápticas. Carece de efectos sobre la NE o dopamina y no tiene
actividad anticolinérgica, antihistamínica o anti-a1; por ende, faltan o son mínimos la mayoría
de los efectos colaterales asociados con los antidepresivos. El empleo concomitante de los ATC
o BZ incrementa sus niveles plasmáticos y puede prolongar la excreción de la fluoxetina. La
coadministración de buspirona puede reducir la eficacia de la misma y potenciar los síntomas
extrapiramidales, pero también se comunicaron efectos sinérgicos. La fluoxetina no debe ser
administrada con los IMAO o l-triptófano. Esta droga es un agente serotoninérgico específico
mucho más potente que la clomipramina, que se utilizó con resultados mixtos en el tratamiento
de la agresión canina y conductas estereotipadas. Ha sido de utilidad en modelos animales de
DOC cuando la imipramina carecía de efectos. Asimismo, parece ser de beneficio en el
tratamiento de las mascotas con pánico y desórdenes por anulación, DOC (dar vueltas) y
agresiones profundas, pero no representa una panacea ni se la debería prescribir de manera
liberal en todo cuadro que parezca tener componentes conductuales.
    La paroxetina todavía no se empleó en animales; es lipofílica, con una afinidad proteica del
95% y una vida media de 24 horas. El metabolismo hepático rinde sólo metabolitos inactivos.
Es la más potente del grupo y con escasa afinidad por otras clases de receptores y por ello
tiene mínimos efectos colaterales autónomos o del SNC.
    La sertralina alcanza niveles plasmáticos máximos en 5-8 días y el estado estable en casi 7
días, con una vida media de eliminación del plasma de 26 horas. No fue muy utilizada en los
animales.
    La fluvoxamina puede ser menos específica sobre la agresión que la fluoxetina. Se parece a
la amitriptilina en sus efectos sedantes y ansiolíticos, aunque con menos efectos colaterales.
Alcanza picos plasmáticos dentro de 1,5-8 horas y su vida media promedio es de 15 horas. El
estado estable se alcanza dentro de los 10-14 días y experimenta una biotransformación
hepática considerable. Su acción positiva en el tratamiento de los DOC ha sido desafiada por
la ritanserina (un antagonista 5-HT₂ específico).
   Anticonvulsivos. Comprenden al fenobarbital (barbitúrico), fenitoína (hidantoína) y primidona.
Los barbitúricos afectan al complejo canal del Cl^–/receptores del GABA/BZ, una acción deseable
en la terapia conductual, pero casi han caído en desuso a expensas de las BZ y ATC. El fenobarbital
en dosis reducidas ha sido provechoso en el control de la vocalización felina excesiva. Su
administración crónica demanda la supervisión bioquímica porque estos agentes tienen potencial
hepatotóxico. En dosis suficientes para inhibir la agresión, los barbitúricos provocan una
tranquilización profunda (deterioro de la cognición) que resulta inaceptable para el propietario.
Asimismo, el nivel de tranquilización es variable e impredecible, con lo cual estas drogas son
inconvenientes para el control a largo plazo de la agresión. Los barbitúricos pueden afectar el
metabolismo de los anticoagulantes, otros anticonvulsivos, corticoides, ACTH y estrógenos/
progesterona.
    El anticonvulsivo actual de elección en problemas conductuales (por ej., descontrol episódico
humano) es un derivado iminodiabenzil de la imipramina, la carbamazepina, que tendría efectos
sobre los canales sódicos y tal vez, los receptores periféricos de BZ encefálicos; puede potenciar
a los adrenoceptores a. Se la empleó en perros para tratar actividades motoras asociadas con
manifestaciones del tipo convulsivo. Sus efectos colaterales pueden incluir agranulocitosis,
anemia aplásica y reducción de las hormonas tiroideas sin llegar en general al hipotiroidismo.
   Antihistamínicos. Son inhibidores competitivos de los receptores H₁ y se emplean con
frecuencia para tratar los signos extrapiramidales medicamentosos. Tienen efectos hipnóticos
leves (más pronunciados con la difenhidramina) y sedantes (más intensos con la hidroxizina; se
presentan dentro de los 30-60 minutos y pueden durar 4-6 horas). Tienen buena absorción
digestiva, experimentan un efecto de primer paso hepático del 50% y en su mayor parte se
excretan por riñón y heces. En los pacientes con urosquesis, glaucoma o tirotoxicosis el uso
debe ser prudente debido a sus efectos anticolinérgicos (atropinosímiles). El efecto colateral
indeseable más corriente es la depresión ligera del SNC, expresada con el sueño, pero a la vez
puede ser de utilidad en la terapia conductual. La clorfeniramina y difenhidramina pueden ser
de utilidad como sedantes suaves para pacientes tímidos en ciertas circunstancias o hiperactivos
en momentos inapropiados. El efecto antiprurítico de estas drogas en perros y gatos no es
significativo a menos que se utilicen dosis relativamente elevadas y podría relacionarse con su
acción sedante (los mejores resultados fueron obtenidos con la clemastina y clorfeniramina).
Para los perros con prurito y ansiedad (recuérdese que ambas condiciones tienen vinculaciones
neuroquímicas), la doxepina puede colaborar en el mantenimiento de procesos automutilantes,
como el granuloma/dermatitis acral por lamido, en niveles tolerables. Si bien la ciproheptadina es
un potente antihistamínico y agonista serotoninérgico (5-HT₂), no es de elección para la terapia
ansiolítica crónica, para la cual se prefieren a los ATC y algunos IMAO. De cualquier manera, los
antihistamínicos deben estar separados de los IMAO por 2 semanas. La difenhidramina debe ser
empleada con cuidado en animales muy pequeños debido a la marcada acción depresora del SNC.
La hidroxizina puede elevar en forma artificial los niveles urinarios de los 17-hidroxicorticosteroides
(métodos de Porter-Silber o Glenn-Nelson).
   Estabilizadores del humor/antipsicóticos. El litio (carbonato o citrato) inhibiría a la enzima
intraneuronal inositol-1-fosfatasa, con la resultante reducción de la respuesta celular a los
neurotransmisores relacionados con este segundo mensajero. En los perros el rango terapéutico
es de 0,8-1,2 mEq/L pero el nivel tóxico es de 1-1,5 mEq/L. Dado que su utilización demanda una
supervisión bioquímica exigente, no es de mucho empleo en los animales (algo que podría cambiar
si las mascotas demuestran ser buenos modelos para las psicosis humanas). Las drogas
antipsicóticas típicas operan sobre los receptores dopaminérgicos, como la clozapina y
bromocriptina. La primera puede ser un agente antiagresivo efectivo, mediante el bloqueo
preferencial de los D₁ y D₂, y fue probada en modelos animales de autoabuso. La bromocriptina
es una mezcla de agonista/antagonista dopaminérgico; se la utilizó en el tratamiento de la
galactorrea y ginecomastia humanas. Una forma inyectable de depósito experimental demostró
ser beneficiosa en la aspersión felina.
   Inhibidores de la monoamino oxidasa (IMAO) y antidepresivos tricíclicos (ATC). Los IMAO
bloquean la desaminación oxidativa de las aminas cerebrales (dopamina, norepinefrina, epinefrina
y 5-OH-triptamina), incrementando sus niveles, con lo cual se eleva el humor. Estos agentes rara
vez se emplean en la terapia conductual animal siendo la excepción el IMAO-B, selegilina (deprenil),
cuya utilización está descripta en la disfunción cognoscitiva de los caninos gerontes (véase S.V.,
Vol. 5, Nº 5, 1997). En dosis de 1,25-2,50 mg de selegilina/gato hemos obtenido buenas respuestas
en las dermatitis psicogénicas felinas. En los perros la desaminación de las catecolaminas está
controlada por la MAO-A (no por la MAO-B). El clorhidrato de selegilina es específico para la
dopamina y reduce su desaminación, con mejoría de la cognición en dosis de 0,5-1 mg/kg/12-24
horas, bucal. En niveles > 3 mg/kg se observó el desarrollo de comportamientos estereotípicos.
    Los alimentos que contienen tiramina deben ser evitados o reducidos cuando se administran
IMAO. La administración concomitante de IMAO con ATC puede inducir un síndrome de serotonina
(inestabilidad autónoma, hipertermia, rigidez, mioclono, confusión, delirio y coma).
    Los ATC guardan relación estructural cercana con los antipsicóticos de la fenotiazina y por ello
los efectos colaterales son similares. Los efectos de los ATC varían según las drogas individuales
(tablas IV y V): 1) sedación, 2) acción anticolinérgica periférica y central y 3) potenciación de las
aminas biogénicas del SNC al bloquear su recaptación presináptica. El efecto antidepresivo depende
en gran medida de la capacidad de los ATC para inhibir la recaptación preunional de NE y serotonina.
Muchos ATC también tienen una poderosa actividad bloqueante muscarínica, a₁, y H₁ y H₂, lo cual
explica sus efectos colaterales habituales (boca seca, sedación, hipotensión); sin embargo, las
acciones H₁ y H₂ pueden tener utilidad en el tratamiento del prurito. Las aminas terciarias
(amitriptilina, imipramina, doxepina, trimipramina y clomipramina) son metabolizadas a las secundarias
(desipramina, nortriptilina y protriptilina). Estos agentes son las drogas de mayor utilización y
seguridad (comparados con otros productos) en medicina conductual veterinaria. Los agentes
tetracíclicos (amoxapina, loxapina, maprotilina y mianserina) no se emplearon en animales. La
absorción digestiva de los ATC es incompleta, el efecto de primer paso es significativo, la afinidad
proteica supera el 50% y son altamente liposolubles. Alcanzan picos plasmáticos a las 8-12 horas de la
dosis y los niveles de estado estable se verifican después de 5-7 días con la misma posología. La
actividad primaria de los ATC es el bloqueo de la recaptación de NE y serotonina; a largo plazo, pueden
reducir el número de receptores ß y 5-HT₂. En líneas generales, los metabolitos (por ej., la nortriptilina
es un metabolito intermediario activo de la amitriptilina) son inhibidores más potentes de la captación
de NE mientras que los compuestos madre hacen lo propio con la captación de la 5-HT; asimismo, los
metabolitos tienen vidas medias similares o más extensas comparadas con los compuestos originales.
Por ejemplo, la norimipramina (metabolito intermediario de la imipramina) es un inhibidor más potente
de la captación de NE que la imipramina; la nordoxepina (metabolito intermediario de la doxepina)
tiene mayor vida media que la doxepina; y la norclomipramina también tiene un mayor poder inhibidor
de la NE que su compuesto madre, la clomipramina. Los efectos colaterales pueden (pero no
necesariamente) incluir xerostomía, estreñimiento, urosquesis, taquicardia y otras arritmias,
síncope por hipotensión ortostático y bloqueo a, ataxia, desorientación, depresión e inapetencia.
Estos efectos se abortan o disminuyen con el cese de la medicación. Se contraindican en animales con
urosquesis y arritmias intensas y no controladas. Antes de la terapia debe solicitarse un ECG. Los
signos ECG comunes de los ATC comprenden ondas T aplanadas, intervalos QT prolongados, depresión
de segmentos ST, taquicardia ventricular y reducción de la tensión sistólica. En dosis elevadas fueron
incriminados en el síndrome del enfermo eutiroideo. En los pacientes gerontes o debilitados se
requiere la hematología y bioquímica porque los ATC sobredosificados alteran los niveles de las enzimas
hepáticas. Las dosis altas en extremo se relacionan con convulsiones, anormalidades cardíacas y
hepatotoxicidad, pero no abundan los informes sobre la hemotoxicidad. Los ATC pueden interferir con
las medicaciones tiroideas y deben prescribirse con cautela en los pacientes hipotiroideos. En la
neumopatía obstructiva crónica podrían ocasionar depresión respiratoria. Las manifestaciones del
síndrome serotoninérgico pueden abarcar confusión, inquietud, ansiedad, visión doble, mioclono,
ataxia, hiperreflexia, tremores, escalofríos, convulsiones, diarrea y diaforesis.
    Los ATC se indican en el tratamiento de la ansiedad por separación, comportamientos agresivos
y trastornos evacuatorios relacionados con ansiedad generalizada, procesos pruríticos como la
dermatitis/granuloma acral, acicalamiento compulsivo y algunos desórdenes narcolépticos. La
amitriptilina es muy beneficiosa en el tratamiento de la ansiedad por separación y generalizada.
La imipramina ha sido de utilidad en perros con narcolepsia leve (las dosis no deben ser altas por
sus efectos norepinefrinérgicos). Los felinos son más sensibles a todos los ATC que los caninos,
siendo más proclives a los efectos colaterales cardíacos y demandan una supervisión más cercana.
Si el gato tiene efectos colaterales cuando recibe un compuesto madre, puede responder bien al
metabolito en las mismas dosis (por ej., nortriptilina 0,5 mg/kg/12 horas, bucal, en lugar de la
amitriptilina). La carbamazepina, derivado ATC, se empleó en el control de la actividad atípica en
las crisis psicomotoras. La clomipramina ha tenido éxito en algunos casos de granuloma acral. La
respuesta favorable a esta droga, por la clase de receptores serotoninérgicos que bloquea, se la
considera diagnóstica de DOC. Como la clomipramina puede tener más efectos colaterales que
otros ATC, se recomienda un protocolo posológico de aumento gradual; los efectos provechosos
pueden no ser evidentes antes de las 4-6 semanas. La coadministración de fluoxetina y amitriptilina
en niveles terapéuticos potencia a ésta y a su metabolito (nortriptilina).
   Progestágenos/estrógenos. Incluyen al acetato de medroxiprogesterona y megestrol, y
dietilestilbestrol (DES). Las progestinas son utilizadas con frecuencia en la terapia conductual a
causa de sus acciones sedantes (quizás por su capacidad para suprimir los efectos excitatorios
del glutamato) y supresores de conductas estereotipadas masculinas (monta y marcación). La
utilización más frecuente de la terapia progestacional en la medicina conductual veterinaria es
por su accionar sedante inespecífico; sin embargo, existen fármacos más convenientes para
este propósito. El empleo racional de los agentes progestacionales se basa en el examen físico y
patología clínica (de base y secuencial) para vigilar los efectos colaterales sistémicos reconocidos:
hipercalcemia, incremento de insulinemia/GH, acromegalia, polifagia, poliuria, polidipsia,
intolerancia a la glucosa/diabetes mellitus, supresión de médula ósea/corteza adrenal,
engrosamiento mural vesicular y/o ictericia, alteraciones mamarias (ginecomastia, hiperplasia
glandular, adenocarcinoma), hiperplasia endometrial/piómetra y reducción del hematócrito/
tolerancia al ejercicio. Años atrás tenían algún empleo en ciertas formas de agresión (por su
acción calmante o feminizante). La aspersión felina resistente al diazepam puede responder a
las progestinas, pero siempre como última medida. En el 6% de los gatos tratados con acetato
de megestrol se comprobó agrandamiento mamario. Tanto en caninos como en felinos se
comunicaron casos de cáncer mamario en relación con tratamientos crónicos o con drogas de
liberación lenta. Las contraindicaciones incluyen animales reproductores, diabéticos y pacientes
que reciben corticoides.
    Considerando las evidencias recientes de que la vasopresina desaparece después de la
castración, se especuló si las drogas antivasopresinérgicas (por ej., finasterida) afectarían la
agresión. La finasterida es un inhibidor específico de la a-reductasa, la enzima que convierte
a la testosterona en DHT (dihidrotestosterona). La delmadinona (antagonista androgénico)
fue utilizada para el comportamiento agresivo en machos caninos. En el caso de los machos
caninos agresivos se recomienda alcanzar un diagnóstico exacto, recurrir a la castración
(muchos casos parecen tener una base genética) y prescribir drogas específicas.
   Simpaticomiméticos/estimulantes. Los estimulantes como la dextroanfetamina,
metilfenidato y pemolina tienen efectos paradójicos en animales verdaderamente hiper-
activos observándose una acción calmante (los pacientes normales se vuelven excitables).
Como son aminas simpaticomiméticas con actividad estimulante del SNC, los efectos
colaterales abarcan taquicardia/taquipnea, posible anorexia y tremores con potencial
hipertérmico. Se contraindican en presencia de enfermedad cardiovascular, glaucoma,
administración de IMAO y tirotoxicosis. Es importante no confundir a los pacientes con
hiperactividad verdadera de aquellos con actividad exagerada o energética. Además de
los signos conductuales, deben existir las manifestaciones fisiológicas de la hiperactividad
(aumentos de la frecuencia cardíaca y respiratoria). Si la condición clínica empeora con la
medicación (metilfenidato 0,2-1 mg/kg), no es un estado de hiperactividad y se lo trata
mejor con terapia conductual, cambios dietéticos y aumento del ejercicio. De todas maneras,
estos problemas no son corrientes en animales pequeños.
   Tranquilizantes. Reducen la actividad espontánea con la resultante depresión de la respuesta
a los estímulos externos o sociales. Este efecto puede interferir con el entrenamiento o modificación
conductual del animal. En veterinaria se emplean tres clases principales de tranquilizantes:
fenotiazinas, benzodiazepinas (BZ) y butirofenonas.
    Las fenotiazinas, antagonistas dopaminérgicos, incluyen clorpromazina, promazina,
acetilpromazina, perfenazina, trimeprazina, propiopromazina, triflupromazina, tioridazina
y piperacetazina. La administración crónica se relaciona con disturbios cardiovasculares
(sobre todo hipertensión) y signos extrapiramidales (ataxia, tremores e incoordinación). La
clorpromazina prolonga los intervalos QT y PR, amortigua las ondas T y deprime el segmento
ST; la tioridazina tiene efectos marcados sobre la onda T. No es frecuente implementar una
terapia conductual crónica con estos agentes en los animales. Los tranquilizantes no son
adecuados para tratar la agresión porque amortiguan la conducta normal y anormal más que
modificar la etiología de aquella. Por ejemplo, los perros agresivos son más reactivos a los
ruidos y asustadizos cuando están bajo la influencia de la acetilpromazina, y el nivel y
duración de la tranquilización son variables, haciendo que el animal sea más impredecible.
Este es un efecto inaceptable e injustificado en el tratamiento de un animal agresivo. En
perros tratados con acetilpromazina se comunicaron agresividad repentina y accesos
periódicos de excitación. Las fenotiazinas también potencian la actividad convulsiva y no
se recomienda su uso en perras con falsa preñez (porque la prolactina es inhibida por la
dopamina).
    Las BZ comprenden al diazepam, clordiazepóxido, clorazepato, lorazepam, alprazolam,
triazolam y clonazepam. Sus efectos sedantes se deberían a la acción sobre el sistema
límbico y formación reticular; la función cortical no se deteriora como en el caso de los
barbitúricos. En dosis reducidas operan como sedantes facilitando la actividad diaria al
amortiguar la excitación. En dosis moderadas son ansiolíticas y en niveles más altos se
transforman en hipnóticas. La ataxia y sedación profunda por lo usual se presentan con
dosis que superan los niveles necesarios para la actividad ansiolítica. Reducen el tono
muscular por una acción central independiente del efecto sedante (con los felinos que
son muy sensibles a tal acción). No se sabe si algunos de los efectos ansiolíticos
característicos de las BZ son el resultado de la miorrelajación (la tensión muscular es
una manifestación inespecífica de ansiedad); por ejemplo, el clonazepam causa
miorrelajación con dosis menores que las necesarias para la terapia conductual. Con
la excepción del clorazepato (convertido en el metabolito intermediario activo,
nordiazepam, en el tubo digestivo), todas son absorbidas en forma completa sin
modificaciones. Los parámetros farmacocinéticos son variables según los agentes,
pero cuando interesa un rápido comienzo de acción (por ej., accesos circunstanciales
de ansiedad como en una tormenta) se indican diazepam, lorazepam, alprazolam,
triazolam y estazolam. El alprazolam es de particular utilidad para abortar ataques
panicosos asociados con anticipación de separación y fobias a ruidos. Todas las BZ
tienen elevada liposolubilidad, cuyo grado varía con el agente individual; se distribuyen
con amplitud y la afinidad proteica es del 80-90% (94% en felinos). Esta particularidad
disminuye bastante en presencia de insuficiencia renal y los estados de hipoproteinemia/
hipoalbuminemia incrementan el volumen de distribución. Los picos plasmáticos varían
de 1-3 horas (en el prazepam se requieren 6 horas), con un segundo pico plasmático 6-12
horas después de la circulación enterohepática. Se metabolizan mediante
biotransformación hepática, por ello la hepatopatía crónica puede causar sobredosis.
La excreción es por ruta renal como metabolitos oxidados y conjugados con glucurónidos.
El papel de los metabolitos intermediarios es decisivo en la función y toxicidad de las BZ;
por ejemplo, el nordiazepam, metabolito de las 2-ceto-BZ, tiene una vida media lenta.
Dicho de otro modo, si un paciente recibe dosis repetidas de diazepam se puede aguardar
que los efectos del nordiazepam sean acumulativos. Esto es de interés en felinos cuando
se considera que la vida media plasmática del diazepam posinyección EV es de 210 minutos
antes de ser metabolizado en nordiazepam y que apenas un 3% de éste es recuperado de
la orina luego de 8 horas. Por ende, se debe tener cautela cuando existen factores que
pueden incrementar este parámetro, como la obesidad, dosis repetidas y deterioro renal.
Recíprocamente, las 3-OH-BZ (oxazepam, lorazepam y temazepam) son de vidas medias
cortas (10-30 horas) por carecer de metabolitos intermediarios activos luego de ser
glucuronidadas en forma directa. Las triazolodiazepinas alprazolam y triazolam son
hidroxiladas antes de la glucuronidación, con vidas medias de 10-15 horas y 2-3 horas,
respectivamente; el a-OH-alprazolam (metabolito intermediario activo del alprazolam)
tiene la mitad de su actividad pero similar vida media.
    El nordiazepam se considera responsable por los efectos ansiolíticos y colaterales del
diazepam en los gatos. La vida media de ambos compuestos se prolonga en los pacientes
obesos por las modificaciones en la distribución de la droga. La obesidad e hipofunción
hepática pueden exagerar este efecto en los felinos porque los mismos no utilizan las
rutas del ácido glucurónico con la misma eficiencia que lo hacen otras especies. La
hiperactividad ALT/GGT se asoció con hepatonecrosis aguda, lo cual demanda un nivel
importante de supervisión (exámenes físicos, estudios de laboratorio premedicación,
posologías racionales, etc.).
    Todas las BZ son GABAérgicas, actuando sobre los receptores del GABA y los canales del
Cl–. Incrementarían la afinidad ligadora de los receptores por el GABA, con lo cual se
aumenta el flujo de los Cl– hacia la neurona. Los receptores GABA_A son principalmente
postsinápticos y acoplados en forma directa con los canales del Cl^– (al abrirse tales
canales disminuye la excitabilidad de la membrana). Los receptores GABA_B son inhibidores
presinápticos y operan mediante segundos mensajeros. También existirían al menos dos
subtipos de receptores en el SNC: los BZ₁ (W₁) y BZ2 (W₂). Los primeros mediarían el sueño
o efectos hipnóticos, mientras que los segundos intervendrían en la cognición, memoria y
control motor. El ligamiento del diazepam es máximo en la corteza cerebral en comparación
con el sistema límbico y mesencéfalo, los que a su vez son más altos que el tronco cerebral
y médula espinal (un patrón similar al de los receptores del GABA). Los receptores BZ
periféricos regularían la función de los canales cálcicos. Las BZ producen cierto grado de
tolerancia tisular (cambios en la sensibilidad de los receptores), si bien las acciones y dosis
ansiolíticas serían menos proclives a la misma que los efectos y dosis sedantes. Como en
los animales de laboratorio tratados con diazepam, la dependencia fisiológica y conductual
se expresa con tremores, contracciones espasmódicas, hiperactividad e incremento de la
ansiedad después de concluida la medicación ("síndrome de retirada o abstinencia"), una
recomendación general es la reducción gradual de las dosis a razón de un 25%/semana. El
alprazolam y clonazepam (ambos de empleo exitoso en la terapia de los desórdenes panicosos
y fobias sociales en seres humanos) pueden tener más efectos beneficiosos y menos acciones
colaterales que algunas de las BZ tradicionales en los pacientes veterinarios. Una reacción
adversa a las BZ es la respuesta paradójica de excitación (comunicada en felinos con
diazepam bucal); si el estado de excitación no cede dentro de las 24-48 horas de la terapia
o con la reducción posológica, es mejor suspender la medicación. No hay datos sobre el
empleo crónico en animales pequeños (en humanos hubo informes aislados de neutropenia,
ictericia, disfunción hepática y caída del hematócrito).
    Las BZ fueron utilizadas con buenos resultados en algunos tipos de agresiones entre gatos
y aspersión felina. El diazepam reduce en forma sustancial la incidencia de aspersión felina
en casi el 75% de los casos; con mejor respuesta de los machos castrados y el cese total de la
conducta en el 43% de los tratados. Los gatos que respondieron a la medicación tambaleaban
durante los primeros 3-4 días de la terapia, con resolución espontánea posterior de tal
manifestación. Si la aspersión se relaciona con un comportamiento agresivo o territorialista,
el efecto podría vincularse con la tendencia de las BZ a incrementar las conductas amistosas.
Si el estímulo para la aspersión es la marcación relacionada con la ansiedad por jerarquías
sociales o territorialidad, el efecto estaría mediado por las propiedades ansiolíticas. El
clordiazepóxido también ha resultado efectivo en la supresión de la conducta de aspersión.
Otra BZ que podría tener utilidad en tal problema es el alprazolam. Las variaciones
farmacocinéticas de las BZ podrían explicar por qué algunos gatos responden mejor a una
droga que a otra.
    Las BZ dieron buenos resultados en la terapia de las fobias a ruidos; se deberían administrar
3-4 horas antes de iniciarse el evento disparador para que un nivel suficiente de la droga
contrarreste los efectos centrales y sistémicos de la ansiedad al comienzo del estímulo. La
repetición de la dosis (considerando las vidas medias cortas de las BZ) en general es cada 3-6
horas durante el estímulo fóbico. Cabe resaltar que todas las BZ pueden interferir con la
capacidad de aprendizaje y, por ende, afectar la implementación de programas de entrenamiento.
El empleo de las BZ en la terapia de la agresión puede resultar en un "tiro por la culata". Los
efectos desinhibitorios de las BZ pueden desencadenar accesos de hostilidad o agresión. Gatos
tratados con diazepam como orexígeno mostraron un incremento de la agresión predatoria, tal
vez por cambios en la actividad del hipotálamo lateral.
    Las butirofenonas (haloperidol y azaperona) carecen de indicaciones conductuales, aunque el
haloperidol fue utilizado en el tratamiento de algunos DOC animales.
   Varios. 1) Bloqueantes de los canales cálcicos. El Ca²⁺ es un importante segundo mensajero
intracelular mediante la activación de las proteínas cinasas, las cuales inhiben el ingreso del
calcio en las neuronas a través de los canales dependientes del voltaje (canales del calcio tipo
L). Los bloqueantes o inhibidores específicos de los canales del calcio (verapamilo, diltiazem y
nifedipina) fueron utilizados con éxito en la terapia psiquiátrica humana. Su empleo podría ser
promisorio en el tratamiento de algunos procesos veterinarios como las agresiones y estados
de ansiedad.
    2) ß-bloqueantes. Los agentes antiguos como el propranolol (bloqueante ß₁ y ß₂) rindieron
resultados mixtos en la terapia de las agresiones, fobias a ruidos y síntomas somáticos de la
ansiedad en perros y gatos. Los ß-bloqueantes tienen buena absorción digestiva y se metabolizan
en el hígado o excretan inalterados por la vía renal. A mayor lipofilicidad de la droga, mayor
probabilidad de ingresar al cerebro (y menos efectos colaterales periféricos). Los adrenoceptores
ß₁ (cronotropismo e inotropismo) son más abundantes en el SNC que los ß₂ (broncodilatadores/
vasodilatadores). El ß-bloqueo se caracteriza por reducción del volumen minuto en reposo y
durante el ejercicio, como resultado del retardo de la frecuencia sinusal y conducción AV, además
de la reducción de la tensión sistólica durante el ejercicio. El alcance de las respuestas depende
de la especificidad receptora de los agentes; por ejemplo, el metoprolol (lipofílico) y atenolol (no
lipofílico) son selectivos para los ß₁. El atenolol se metaboliza por ruta renal y tiene una vida media
más extensa que otros agentes (requiere una dosificación menos frecuente). Los ß-bloqueantes
se contraindican en presencia de: asma, neumopatía obstructiva crónica, diabetes mellitus, falla
cardíaca congestiva, tirotoxicosis, vasculopatías periféricas y problemas conductivos AV. Puede
haber interacciones medicamentosas con el empleo concomitante de barbitúricos o IMAO;
tampoco se recomienda su administración junto a los bloqueantes cálcicos (que reducen la
contractilidad miocárdica y conductividad nodal AV).
    La clonidina (agonista a₂) se ha utilizado en personas para tratar DOC, pánico, fobias, ansiedad
generalizada y manías, y podría ser aplicable en animales con condiciones similares.
    3) Misceláneas. La colecistocinina (CCC) fue postulada como antagonista opioide endógeno
fisiológico y se la incriminó como mediadora en los ataques de pánico. Los receptores CCC-B
intervendrían en algunos DOC felinos como el acicalamiento excesivo y masticación/succión de lana.

CONCLUSIONES

Dado que las anormalidades conductuales no siempre son entidades aisladas sino procesos complejos
y con orígenes multicausales, la mayor parte de las drogas utilizadas no interactúan con todos los
receptores específicos necesarios. Es decir no existen drogas "mágicas" y ninguna de ellas está
exenta de riesgos. La mejor aproximación frente a un problema de comportamiento animal es el
manejo sistemático que pueda optimizar los beneficios y reducir los riesgos, prescribiendo
medicaciones cuando la terapia conductual no es suficiente para corregir el cuadro del paciente.
El propietario debe ser informado sobre las ventajas y desventajas de agentes farmacológicos no
aprobados para empleo en caninos o felinos y aceptar su naturaleza experimental o investigacional.
Para la prescripción de la drogas conviene comenzar con las dosis inferiores de los rangos
recomendados para ir incrementando (o reduciendo) los niveles en función de la respuesta clínica
y/o efectos colaterales indeseables observados. Para finalizar, cabe suponer con bastante
confiabilidad que en los próximos años aumentarán los conocimientos sobre la farmacología
conductual de los perros y gatos, lo cual obliga a mantenerse actualizado.

LECTURAS SUGERIDAS

Hunthausen L. Wayne, Landsberg M. Gary: A Practitioner's Guide to Pet Behavior Problems.
The American Animal Hospital Association, 1995.

* Editor responsable: Dirección Científica.