Terapéutica respiratoria - Parte I.
McKiernan, B. y Boothe, D.

    1) Histamina. Amina vasoactiva almacenada por basófilos y mastocitos. En el perro
los mastocitos respiratorios se concentran por debajo de la membrana basal epitelial.
Se identificaron un mínimo de 3 receptores histaminérgicos (H), 2 en la tráquea
felina. Su efecto global es la oclusión bronquial mediante constricción y secreción de
moco. Sin embargo, los H₂ al aumentar la concentración de AMPc inducen
broncodilatación; un defecto en estos receptores podría contribuir a la
hiperreactividad de las vías aéreas. Sus efectos quimiotácticos atraen sobre todo a
eosinófilos y neutrófilos. Estimula a los linfocitos T supresores (H₂) y ejerce un
servomecanismo negativo sobre la liberación adicional de histamina mediada por la
IgE (H₂).

    3) Prostaglandinas (PG) y leucotrienos (LT). Son eicosanoides formados por la
actividad de la fosfolipasa A₂ en la membrana celular en respuesta a una variedad
de estímulos. A partir de los fosfolípidos se libera el ácido araquidónico (AA), el
cual es convertido mediante ciclooxigenasas en endoperóxidos cíclicos
inflamatorios pero inestables. La acción de diferentes sintetasas e isomerasas
sobre los endoperóxidos produce los agentes finales: PGE₂, PGF_2a, PGD₂,
prostaciclina (PGI₂) y tromboxano (TXA₂). La PGD₂, PGF_2a y TXA₂ son
broncoconstrictores en tanto la PGE₁ y, en menor grado, la PGI₂ causan
broncodilatación. La broncoconstricción inducida por la PGD₂ es 30 veces más
potente que la provocada por la histamina. Los desequilibrios entre las PG
pueden ser importantes en la patogenia de la broncopatía. El TXA₂ sería uno de
los metabolitos predominantes del AA elaborado por los pulmones felinos, aunque
otros mediadores también son importantes.
    Las lipoxigenasas pulmonares catalizan la conversión del AA en ácido hidrope-
roxieicosatetraenoico (HPETE), el cual es metabolizado hasta diversos ácidos
hidroxi (HETE) y LT. Todos tienen actividad biológica en el árbol respiratorio y
están entre los productos flogísticos más poderosos conocidos. La 5-lipoxigenasa
se activa ante desafíos antigénicos y lleva a la formación de LTC₄ y LTD₄, ambos
componentes de la sustancia de reacción lenta (un mediador liberado en el pulmón
durante la anafilaxis). Los efectos broncoconstrictor y sobre la permeabilidad
vascular de estos LT son de 100 a 1000 veces más potentes que los inducidos por
la histamina. En el perro son hiperestimulantes para la liberación de moco.

    4) Factor activador plaquetario (FAP). Formado por la actividad de la fosfolipasa A₂.
Es el agente más potente promotor de derrame microvascular en las vías aéreas. Atrae
plaquetas y eosinófilos, los cuales tienen abundancia de FAP. Sus efectos son mediados
por los LT. Se lo incriminó como etiología de hipersensibilidad bronquial sostenida,
típica de los asmáticos. Los eosinófilos son el principal tipo celular asociado con
algunas broncopatías felinas y caninas, y es factible que el FAP sea un mediador
inflamatorio importante en estas especies.

DROGAS MODULADORAS DEL ARBOL RESPIRATORIO (véase tabla III)

    El síndrome de broncopatía crónica se trata mejor quebrando el ciclo inflamatorio,
lo cual anula los efectos broncoconstrictores. Así, los antiinflamatorios y
broncodilatadores representan la base esencial en la terapia de muchas enfermedades
bronquiales de los perros y gatos. Otra serie de fármacos también son de utilidad.

        Broncodilatadores y agentes antiinflamatorios

    Por un mecanismo de acción compartido, muchas drogas que inducen
broncodilatación también reducen la flogosis (fig. 3).

    1) Agonistas ß. Son los broncodilatadores más eficaces porque operan como
antagonistas funcionales de la constricción sin importar el estímulo presente.
Una gran cantidad de receptores ß₂ se localiza en diversos tipos celulares en el
pulmón, como músculo liso y células inflamatorias; en el primero causan
relajación y en las segundas inhiben la liberación de mediadores. Los
adrenoceptores b también estimulan la secreción del moco respiratorio, lo cual
redunda en una secreción menos viscosa y mayor actividad ciliar.
    Los agonistas ß no selectivos (epinefrina, efedrina e isoproterenol) son el
componente terapéutico más importante para la aflicción (disnea) respiratoria
aguda de los animales pequeños. Debido a su estimulación b1 pueden tener
efectos cardíacos adversos, un gran inconveniente en gatos con cardiomiopatía
hipertrófica. La aerosolización reduce estas acciones por incremento de la
especificidad ß₂ (receptores abundantes en las vías aéreas).
    Los agonistas ß₂ selectivos no tienen los efectos indeseables de la estimulación
ß₁. El metaproterenol (derivado del isoproterenol) y su análogo, terbutalina, se
utilizan con seguridad en los perros y gatos. Sus dosis bucales son mucho más altas
que las parenterales debido al extenso primer pasaje que reduce la biodisponibilidad
sistémica. Empero, en dosis altas pueden tener acciones colaterales ß₂, sobre todo
el metaproterenol. El albuterol e isoetarina se emplearon mediante aerosolización
en los animales pequeños.
    El uso crónico de los agonistas ß puede causar resistencia por una regulación
declinante (menor concentración) de los adrenoceptores. Los antagonistas ß₂, como
el propranolol, se contraindican en presencia de broncopatía.

   2) Metilxantinas. La teofilina ha sido durante años el broncodilatador por excelencia
en medicina humana y veterinaria. Su mecanismo de acción es algo controvertido pero
tal vez opere interfiriendo la movilización del calcio. Similar a los agonistas ß, la
teofilina tiene igual eficacia en las vías aéreas grandes y pequeñas. Sumada a su
acción broncodilatadora, inhibe la desgranulación mastocítica, incrementa la depuración
mucociliar y previene el derrame microvascular. Una gran desventaja es que aumenta el
vigor de los músculos respiratorios con la correspondiente reducción en el trabajo
asociado con la ventilación, un factor de importancia en animales con enfermedad
broncopulmonar crónica. La aminofilina regular (de liberación inmediata) tiene una
biodisponibilidad mínima del 90% posdosis bucal en perros o gatos. En el perro la
concentración plasmática máxima de teofilina base (8 µg/ml) ocurre a los 90 minutos
de una dosis bucal de 9,4 mg/kg. La aminofilina debe administrarse con frecuencia
en los perros (6 horas) y gatos (8-12 horas) para alcanzar los niveles plasmáticos
terapéuticos de 10-20 µg/ml (humanos). Los preparados de liberación lenta (teofilina
anhidra en cápsulas y tabletas, y oxitrifilina) en dosis aproximadas de 20 mg/kg en
los perros tienen una biodisponibilidad que varía del 30 al 76%. El tiempo de liberación
más prolongado puede permitir un intervalo de dosificación de 12 horas más que las 6
horas de uso corriente en caninos.
    En el gato se requiere una dosis menor de teofilina regular comparado al perro
debido a su vida media más prolongada (7,8 vs 5,7 horas) y menor constante de
eliminación (0,089/hora vs 0,12/hora). Como la teofilina no es hidrosoluble sólo
se la puede dar por boca, en cambio sus sales están disponibles para uso oral o
parenteral. Las dosis de las sales deben basarse en la cantidad de teofilina activa.
La aminofilina (sal etilenodiamina) es 78% teofilina, la oxitrifilina es 64% y las
sales de glicinato y salicilato son de apenas el 50%.
    En los gatos se recomendó una dosis/día para los productos de liberación lenta.
La medicación vespertina más que la matinal parece asociarse con una mejor
biodisponibilidad y menor fluctuación de las concentraciones plasmáticas de teofilina.
    La teofilina se relaciona con un conjunto de efectos adversos incluyendo
manifestaciones del SNC (inquietud, tremores, convulsiones), alteraciones digestivas
(náusea, vómito), diuresis y estimulación cardíaca (por ej., taquicardia). La infusión
EV rápida o sin diluir de aminofilina se relacionó con arritmias, hipotensión, náusea,
temblores e insuficiencia respiratoria aguda. La teofilina es más irritante para el
tubo alimentario que la aminofilina. Los efectos colaterales de la teofilina son dosis
dependientes y la toxicidad fue documentada sólo luego de posologías excesivamente
altas. Los perros parecen tolerar mejor que los humanos la toxicidad de la teofilina.
Se requirieron dosis de 80-160 mg/kg (de preparados de liberación lenta) para
generar efectos tóxicos en el perro. En los gatos hubo salivación y vómitos con más
de 50 mg/kg y las convulsiones ocurrieron con más de 60 mg/kg. Las nuevas
metilxantinas, como la enprofilina, poseen menos efectos colaterales, pero aún no se
evaluaron en medicina veterinaria.
    La medición de las concentraciones de droga en sangre permitiría reconocer un
régimen posológico más conveniente; empero, hasta tanto no se establezcan los rangos
para los animales pequeños pueden extrapolarse los valores de medicina humana.

   3) Anticolinérgicos. Compiten con la acetilcolina en los receptores muscarínicos y
antagonizan la broncoconstricción de origen vagal. La atropina aerosolizada afecta
con mayor predominio a las vías aéreas centrales pero por ruta EV influye además en
las periféricas. El efecto neto de la atropina es la hipodepuración mucociliar, un
resultado indeseable en neumópatas crónicos. Su aerosolización no reduce la
incidencia de reacciones adversas. El bromuro de ipratropio (derivado sintético) fue
estudiado en el perro y produce excelente broncodilatación con mínima modificación
de la salivación sin alterar el transporte mucociliar (como lo hace la atropina).
Además, no cruza la barrera hematoencefálica y no se absorbe bien posaerosolización
(lo cual reduce las acciones adversas). El glicopirrolato aerosolizado tiene el doble de
potencia que la atropina, con un comienzo de acción más lento (4-6 vs 1-2 horas de
la atropina) y efectos sistémicos mínimos.
    La falta de eficacia clínica de los anticolinérgicos puede reflejar una interacción
droga-receptor no selectiva. La terapia anticolinérgica con drogas específicas para
los receptores M3 (liberadores de acetilcolina), uno de los tres tipos de receptores
muscarínicos identificados en las vías respiratorias, sería beneficiosa en la
broncopatía.
    La indicación primaria de la atropina en los animales pequeños es facilitar la
broncodilatación en cuadros de disnea aguda. Es el tratamiento de elección para
la aflicción respiratoria producida por anticolinesterasas que amenaza la vida.
Su combinación con agonistas ß o glucocorticoides causa mejor broncodilatación
que cualquiera de las drogas solas.

    4) Glucocorticoides. Demuestran eficacia en la terapia crónica del asma felino
debido a sus propiedades antiinflamatorias y efecto "permisivo" sobre receptores
ß₂. También se los prescribe con asiduidad en el tratamiento de la bronquitis
crónica. Los esteroides actúan estimulando la formación de lipocortina
(lipomodulina, macrocortina, renocortina), una proteína que inhibe a la fosfolipasa
A₂. Al prevenir la generación de PG, LT y FAP reducen la acumulación de leucocitos,
previenen y revierten la hiperpermeabilidad vascular y disminuyen la liberación de
mediadores adicionales entre otras funciones. De este modo, los glucocorticoides
pueden modificar todas las fases de la inflamación importantes en la broncopatía.
Para el control inicial de la sintomatología, sobre todo en casos serios, se dosifican
cada 12 horas, pero tan pronto como sea posible se comienza la terapia cada 48 o
72 horas con la dosis más baja efectiva. La triamcinolona (acetonida) y
beclometasona (dipropionato) son ejemplos de esteroides que pueden darse en
aerosoles para efectos locales rápidos.

    7) Drogas antiinflamatorias no esteroides. Producen un bloqueo no selectivo
de todas las PG, incluidas las que pueden aportar cierta protección durante los
episodios de broncoconstricción. Su empleo actual para el tratamiento de las
enfermedades respiratorias en los animales pequeños se limita a la aspirina
para combatir el tromboembolismo asociado con la dirofilariasis canina. En
dosis bajas, la aspirina inhibe en forma irreversible al TXA₂, un contribuyente
mayor en la vasoconstricción arterial pulmonar que acompaña al tromboembolismo.

    8) Agentes antiserotonina/histamina. No demostraron utilidad clínica en el
control de las enfermedades respiratorias animales o humanas. En los animales
con enfermedad crónica puede ser nocivo el uso de los bloqueantes H₁ debido a
sus efectos sobre las secreciones respiratorias. Los bloqueantes H₂ también
deberían ser empleados con cautela.