Marcela Rebuelto*
RESUMEN. La cronofarmacología estudia las modificaciones en la farmacocinética y farmacodinamia de las drogas producidas por los ritmos biológicos en algunos procesos fisiológicos involucrados en la disposición de las drogas. Los ritmos circadianos están genéticamente determinados y son regulados por factores externos como el ciclo de 24 hs de luz/oscuridad. La expresión de receptores que median las acciones farmacológicas de las drogas en el sistema nervioso central, como los receptores mu para los opioides y los receptores NMDA para la ketamina, exhiben variaciones tiempo-dependientes. Los cambios en la duración de ciertos anestésicos locales como lidocaína y ropivacaína pueden estar relacionados a variaciones temporales en su farmacocinética.
SUMMARY. Chronopharmacology studies how drug pharmacokinetics and pharmacodynamics are modified by the biological rhythms expressed by several physiological processes involved in the disposition of drugs. Circadian rhythms are genetically determined and are regulated by external factors as the light/darkness 24-h cycle. The expression of receptors mediating pharmacological actions of drugs on the central nervous system, as mu receptors for the opioids and NMDA receptors for ketamine, exhibits time dependent variations. Changes in the duration of local anesthetics as lidocaine and ropivacaine may be related to temporal variations in their pharmacokinetics.
Palabras clave
Ritmos circadianos, anestesia, cronofarmacología.
Key words
Circadian rhythms, anesthesia, chronopharmacology.
* MV, PhD, Profesor Regular Adjunto. Área Farmacología. Facultad de Ciencias Veterinarias, Universidad de Buenos Aires.
Numerosas funciones biológicas de los mamíferos se expresan en forma rítmica, es decir, expresan un máximo y un mínimo, según una frecuencia de aproximadamente 24 horas (circadiana). Este ritmo es de origen endógeno y está determinado genéticamente. En los mamíferos, se ha demostrado que el sistema central de reloj biológico que dicta estos ritmos se encuentra ubicado en los núcleos supraquiasmáticos del hipotálamo anterior, sitio en el cual cada neurona es capaz de generarlo. Este es el reloj “maestro”, jerárquicamente superior, y coordina o sincroniza los diversos relojes subsidiarios presentes en otras localizaciones, como en sistema nervioso central extra núcleos supraquiasmáticos (corteza, cerebelo) y en tejidos periféricos (bazo, hígado, riñón, testículo, pulmón, retina, músculo esquelético, etc.). La transmisión del ritmo al resto del organismo se obtiene mediante el output neural y/o humoral del reloj endógeno central, produciendo ritmos circadianos en numerosos procesos fisiológicos (presión sanguínea, actividad del sistema inmune, transportadores intestinales, flujo sanguíneo renal, etc.) y de comportamiento (período de reposo y actividad, actividad locomotora, alimentación). La ritmicidad se produce por la expresión cíclica de genes denominados “genes relojeros”, ya que son los determinantes del ritmo diario. Los componentes del reloj endógeno se identificaron por primera vez en la mosca de la fruta Drosophila melanogaster; genes homólogos se identificaron también en otras especies, como el hongo Neurospora crassa, cianobacterias como Synechococcus sp y mamíferos. En el ratón, los principales genes relojeros son clock, Bmal, mper y cry. La generación de la ritmicidad en las neuronas de los núcleos supraquiasmáticos se basa en un asa de retroalimentación transcripcional/translacional que involucra elementos denominados positivos y negativos. Los elementos positivos se encuentran codificados en clock y bmal1 y son los factores de transcripción CLOCK y BMAL1. Éstos activan a los genes relojeros (mper1, mper2 y mper3), que producen los elementos negativos PER1, PER2 y PER3, que a su vez bloquean la activación de la transcripción de su propio gen, produciendo así disminución de la cantidad de proteína, esto hace que desaparezca la inhibición sobre los promotores de la activación (elementos positivos) con lo cual recomienza el ciclo. La expresión del gen mper es máxima en los núcleos supraquiasmáticos del ratón, en coherencia con su rol de estructura madre de reloj circadiano del organismo.
Los elementos positivos actúan también como factores de transcripción de otros genes, denominados genes controlados por el reloj (clock controlled genes, ccg), sería esta una manera por la cual se regulan las diferentes funciones del organismo que se observan con ritmo. La síntesis y liberación de glucocorticoides por parte de la glándula adrenal está regulada por el eje hipotálamo-hipófisis-adrenal, y éste a su vez recibe influencias de los núcleos supraquiasmáticos por medio de la vasopresina, que es producto de un gen controlado por el reloj. La secreción circadiana de glucocorticoides es uno de los mecanismos de output humorales del reloj endógeno para coordinar funciones fisiológicas, por medio de su acción activadora o inhibidora de la expresión de genes.
La existencia de un ritmo en una variable biológica facilita la integración de las distintas funciones en un organismo. Un ritmo es útil desde el punto de vista adaptativo si garantiza el máximo de la función cuando es realmente necesaria y salvaguarda la supervivencia del animal o de la especie en cuestión. Un ejemplo clásico son las especies con pariciones estacionadas, de manera tal que la cría tenga el máximo de probabilidades de supervivencia. Es así que, para asegurar el nacimiento en primavera, y considerando las diferentes duraciones de la preñez, especies como el equino o la oveja presentan su época de acoplamiento en primavera u otoño, respectivamente. Aun para un individuo, los ritmos de sus funciones fisiológicas deben guardar coherencia con el momento en que sean necesarias.
Con el fin de que los ritmos sean funcionales para la supervivencia y adaptación del individuo, el reloj endógeno debe estar sincronizado con el ambiente. El ciclo luz/oscuridad es el principal sincronizador (y el estímulo natural) de los ritmos circadianos en la naturaleza. Este tipo de sincronización es la llamada sincronización fótica, y caracteriza a las especies como diurnas (mono, hombre) o nocturnas (rata, hamster). Para las especies nocturnas, la oscuridad será indicación de actividad y se producirá, por ejemplo, el pico de síntesis de las enzimas necesarias para la digestión y el comportamiento de alimentación. Existe otro tipo de factores que pueden afectar al reloj endógeno, constituyendo la sincronización no fótica, como la alimentación, la actividad y factores sociales, de importancia en seres humanos (jet lag, horarios de trabajo de alternancia diurno/nocturno). Enfermedades como el cáncer, y ciertos fármacos, como las benzodiacepinas, opioides, serotonina, litio y melatonina, pueden alterar la fase del oscilador endógeno, principalmente por afectar la expresión de mper.
La comunicación entre el ciclo luz/oscuridad ambiental y el oscilador endógeno está mediada por el haz retino-hipotalámico, que recibe estímulos fóticos en la retina. Además de esta vía aferente directa de la retina, hay otra proyección que transmite estímulos fóticos en forma indirecta: el tracto genículo-hipotalámico. Asimismo hay proyecciones de los núcleos del rafe que transmiten estímulos no fóticos a los núcleos supraquiasmáticos. Los neurotrasmisores involucrados en los diferentes sistemas aferentes del oscilador central son el glutamato (haz retino-hipotalámico), neuropéptido Y y GABA (tracto genículo-hipotalámico) y serotonina (proyecciones de los núcleos del rafe).
Los síntomas de algunas enfermedades pueden estar exacerbados en una determinada fase del ciclo, por ejemplo, hay un número mayor de accidentes vasculares durante la mañana, mientras que los ataques de asma presentan una mayor frecuencia durante la noche. Ciertos estudios han podido demostrar que la percepción del dolor presenta diferencias temporales. En ratones, la percepción del dolor, manifestada en el tiempo de latencia de la placa caliente, fue menor a las 9 p.m. (fase activa), manifestándose con tiempos de latencia mayores, que a las 9 a.m. (fase de reposo) (Yoshida y col., 2003). En seres humanos se observa una diferente sensibilidad al dolor según la hora del día, siendo mayor la percepción del dolor a la noche en parturientas (Aya y col., 2004), y necesitándose mayores dosis de fentanilo para lograr analgesia poscolecistectomía en las horas de la tarde (Anaestasopulou-Sampani, 1996). La sensación de prurito se encuentra exacerbada a la noche en muchas enfermedades sistémicas y dermatológicas de seres humanos (Patel y col., 2007).
La acción farmacológica de los medicamentos es el resultado de su interacción (activación o bloqueo) con receptores endógenos del organismo (farmacodinamia) producida por la permanencia y concentración de dicho medicamento en el tejido blanco (farmacocinética). Dado que existen ritmos circadianos en diversos procesos fisiológicos y que intervienen en la acción farmacológica de las drogas, es posible que se produzca una variación temporal a lo largo de las 24 hs en la farmacocinética y/o en la farmacodinamia de algunas drogas. Esta hipótesis originó el concepto de cronofarmacología, rama de la farmacología que estudia la variación de los efectos de los fármacos en función del tiempo biológico, contestando, básicamente, la siguiente pregunta: ¿El tiempo del día de la administración de una droga determina, en cierto grado, el resultado?
Numerosos fármacos que actúan sobre el sistema nervioso central presentan variaciones temporales en sus efectos farmacológicos. El gen del receptor mu en ratones y en seres humanos posee el elemento de respuesta a glucocorticoides (GRE, glucocorticoid response element). Los trabajos de Yoshida y colaboradores han identificado el ritmo de los receptores mu en el sistema nervioso central, así como su influencia sobre la acción analgésica de la morfina en ratones. Los autores demostraron que el número de receptores opioides mu presentes en el tronco cerebral de ratones era mayor a la noche (21.00 hs) que a la mañana (9.00 hs), sin cambios en la constante de disociación de los mismos. Paralelamente a estas modificaciones temporales, la analgesia producida por la administración intraperitoneal de morfina fue mayor a la tarde que a la mañana. Este ritmo de los receptores mu se pierde en ratones adrenalectomizados, y se mantiene dependiente de las variaciones temporales de las concentraciones máximas y mínimas de los glucocorticoides endógenos, aun cuando se modifica el ritmo de la corticosterona mediante alimentación restringida. Estos estudios demuestran la estrecha relación entre el ritmo de los corticoides y la estimulación de la expresión de los receptores mu centrales (Yoshida y col., 2003, 2005, 2006). Asimismo, se determinó la mayor expresión de receptores opioides mu en el núcleo arcuato de la rata (Mitchell y col., 1998) y en el striatum dorsal (Jabourian y col., 2005).
La ketamina se caracteriza por producir un estado de depresión del sistema nervioso central denominado anestesia disociativa, mediado por el antagonismo que produce el fármaco sobre ciertos receptores a neurotransmisores centrales, principalmente los receptores al glutamato N-metil D-aspartato (NMDA). La ketamina presenta diferencias en la duración de acción en la rata cuando se la administra en diferentes horas del día. La duración de la ataxia posterior a la pérdida del reflejo postural y la duración total del efecto fueron más prolongadas durante la administración diurna (fase de reposo) que luego de la administración nocturna, pudiéndose caracterizar un ritmo circadiano (Rebuelto y col., 2002). La administración de la combinación ketamina-midazolam produjo resultados similares, siendo la duración de la acción más prolongada durante la fase de reposo de la rata (Rebuelto y col., 2004). En caninos, cuando se administró esta misma combinación en dos horarios (11.00 y 23.00 hs), la duración de la ataxia posterior al decúbito fue significativamente mayor a la noche (fase de reposo) que la registrada luego de la administración diurna (Rebuelto y col., 2003). Sin embargo, la duración de la pérdida del reflejo postural luego de la administración de ketamina en ratones fue más prolongada durante la fase de oscuridad en ratones (Sato y col., 2004). Estos autores demostraron también la falta de diferencias entre las concentraciones plasmáticas de ketamina obtenidas luego de su administración a las 10.00 y 22.00 hs. Estas experiencias sugieren que la duración de la acción de la ketamina podría modificarse según la hora del día en la cual se administra.
Las primeras investigaciones cronobiológicas sobre posibles ritmos en la actividad enzimática microsomal hepática en ratas fueron realizadas en base a estudios del metabolismo oxidativo del hexobarbital, entre otras drogas, observándose la mayor actividad metabólica en la fase nocturna de actividad (Radzialowski y Bousquet, 1968; Jori y col., 1971). Holcslaw y colaboradores (1975) relacionaron la menor duración de sueño producido por el hexobarbital en ratones con su mayor metabolismo cuando se administró la droga a las 24.00 hs, en comparación con los valores obtenidos con la administración a las 12.00 hs, demostrando así un sustento farmacocinético para las variaciones circadianas en el efecto del hexobarbital. Los cambios según la hora del día en la duración de la acción de los anestésicos locales como la lidocaína o la ropivacaína se encuentran probablemente ligados a modificaciones farmacocinéticas (Reinberg y col., 1991; Debon y col., 2002).
La cronofarmacología nos indica que la cantidad de una droga requerida para producir un determinado efecto analgésico (o el efecto analgésico a partir de una misma dosis) puede variar según la hora del día en que se la administra, debido a posibles diferencias diarias en los niveles de analgesia endógena, variaciones en la expresión de los receptores blanco y/o variaciones en su cinética. Desde el punto de vista de la implicancia en la práctica clínica, y teniendo en cuenta que los resultados obtenidos en animales de laboratorio no se pueden extrapolar en forma absoluta a nuestras especies domésticas, se podría intentar optimizar los tratamientos, considerando la administración de dosis de diferente magnitud según el horario de aplicación. La variabilidad temporal puede ser tenida en cuenta también en situaciones de falta de eficacia o aparición de efectos colaterales inesperados.
